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第一篇药物分析学论文范文参考：基于分子结构特征的药物毒性预测方法研究
药物毒性评价是新药临床前安全性评价的重要内容,直接关乎人类健康和药物命运,已成为世界各国药政管理部门及医药生产商瞩目的焦点.研究如何在药物开发早期及时、准确、快速评价药物毒性,对于缩短试验周期、降低开发成本、提高新药研发命中率及保护人类健康都具有至关重要的意义.传统的用于药物毒性评价的常规毒理学实验方法因周期长、耗资多、灵敏度低、需消耗大量实验动物等缺陷而难以满足现代药物开发中进行高通量筛选的需求,亟待发展新的毒性评价方法.药物分析学的快速发展推动了毒理学的研究进展,为药物毒性评价积累了丰富的实验数据.充分利用计算机科学、信息学等多学科交叉的理论和技术对现有实验数据进行分析、归纳,发掘分子结构特征与药物毒性之间的关系并建立定量结构-毒性相关(QSTR)模型,于是发展了基于分子结构特征的药物毒性预测方法.该法具有快速、经济、不依赖于实验条件的优点,因而在新药开发早期的毒性评价中日益受到人们的重视.
本研究针对现有大部分QSTR模型预测准确度不高这一现实问题,对毒作用机理已知、毒作用机理未知而毒作用方式已知、毒作用机理及毒作用方式均未知的三种不同类型的毒性数据集进行“量体裁衣”,创新提出对其分别建立机理模型、毒作用方式模型和统计模型的系统建模预测方法,旨在提高药物毒性预测的准确度,为新药开发早期候选化合物的毒性评价及高通量筛选服务.本学位论文的主要研究内容包括:
1.研究建立了准机理模型预测化合物的毒性.通过分析比较化合物结构与毒性之间的关系,发现分子的电子效应和立体效应是影响毒性的重要结构因素.因此创新提出了两个分子结构参数——孤对电子参数(LEI)和分子体积参数(MVI),分别表征分子的电子效应和立体效应,并用这两个结构参数对三个毒性数据集建立准机理模型.研究结果表明,准机理模型能够比较准确地预测化合物的毒性,并且模型物理意义明确,整体性能优于文献报道结果.
2.研究建立了毒作用方式模型预测化合物对呆鲦鱼的急性毒性.对于毒作用机理未知而毒作用方式已知的毒性数据集,先将化合物按照毒作用方式归为不同子集,然后对每个子集建立局部QSTR模型,并对包含多种毒作用方式的整体数据集建立全局模型.比较研究了局部模型与全局模型的性能,并考察了毒作用方式的置信水平对局部模型性能的影响.研究结果表明,由具有相同毒作用方式的子集建立的局部模型比由包含多种毒作用方式的整体数据集建立的全局模型的预测性能明显改善.
3.创新提出了“聚类建模,分类预测”方法建立和验证OSTR统计模型.针对毒作用机理和毒作用方式均未知的毒性数据集,先基于分子相似性将训练集中的化合物聚类成若干子集,并对每个子集建立局部QSTR模型,然后对测试集中的化合物进行分类,找到与其结构最相近的训练集子集,再用该子集的局部模型预测其毒性.通过对基线毒性(baseline toxicity)的建模预测,研究结果表明,局部模型的预测准确度优于全局模型,证明了“聚类建模,分类预测”方法的可行性.
第二篇药物分析学论文样文：一类面向医药领域的色谱及其联用分析新方法研究
药物分析学受当前医药及生命科学急速发展的驱动,研究领域大大拓展,已从经典的药品质量检验逐渐覆盖了整个医药分析技术应用范畴,并从药物组成分析延伸至体内物质分析.与此同时,药物分析学与信息科学交叉综合加速,学科发展空间进一步扩大.在此背景下,药物分析学已出现以多学科集群创新为特征的发展态势,这将给学科发展带来重大挑战和难得机遇.
据此,本论文围绕中药等复杂物质体系分析和生物体内代谢物组分析等研究对象,将色谱及联用分析技术与计算智能技术等相结合,创新发展了一系列基于药物分析信息学的医药色谱分析新方法,其主要学术贡献有:
1、针对中药毛细管电泳(CE)分离条件凭经验难以选择问题,创建了基于遗传算法、粒子群优化算法和模拟退火技术等三种进化算法的CE分离条件优化计算方法,可在较少试验次数下获得最佳分离条件,从而解决了复杂中药CE分离条件的优化问题,并已成功应用于中药制剂一双丹颗粒中多种活性成分毛细管胶束电动色谱(MEKC)的同时测定.该方法可用于快速建立中药多成分的MEKC测定方法.
2、CE是蛋白质、多肽、核酸及其他生物分子分离和分析的重要技术之一,CE淌度作为生物多肽分子的固有物化属性,已成为多肽乃至蛋白质分析中的重要参数.本文将多肽分子描述符与机器学习算法相结合,创建了生物多肽分子CE淌度的非线性预测方法,已成功应用于预测102个生物多肽分子的CE淌度,预测准确度达到90%以上.此法可实际指导多肽分子CE分离,大幅缩减分析试验的次数,具有预测精度高、稳定性好等优点.
3、研究建立了测定血样中多种人参皂苷浓度的HPLC/MS分析方法,已应用于测定参麦注射液静脉给药后家兔血浆中5种人参皂苷的药时曲线.研究发现二醇型人参皂苷在血中衰减较为缓慢,而三醇型人参皂苷在血中衰减较快.这一结果提示:虽然二醇型和三醇型人参皂苷的化学结构较为相似,但是这两类化合物可能存在较大的药代动力学差异.
4、代谢组学(Metabonomics)是近年发展起来的一门新兴学科,它利用高通量、高灵敏度与高精确度的仪器分析技术和信息技术,可对机体内源性代谢物组进行“全景式”分析,是药物分析学研究领域的学科前沿.核磁共振(NMR)和液质联用(LC/MS)技术是当前代谢组学研究的两大主流技术,但由于机体代谢物组的多样性和复杂性,目前尚未能实现代谢物组的全谱无偏分析,企待拓展技术手段.本文研究创建了生物体内代谢物组气质联用(GC/MS)计算分析方法.运用所建的代谢物组计算分析方法,取得了两点突破:(1)在世界上首次研究发现了乙型病毒(HBV)所致肝衰竭病人的血清代谢物组特征谱.通过多元统计分析和模式识别技术研究发现肝衰竭病人和正常人的血清代谢物组存在显著的模式差异,而且还发现了不同病情(程度)肝衰竭患者的血清代谢组特征谱.这一重要发现将为肝病的临床药物治疗学研究开辟了新思路.(2)研究了在对乙酰氨基酚和乌头碱不同作用时间和不同给药剂量作用下的小鼠/大鼠尿液代谢物组特征的动态变化模式,初步揭示了在外源性物质干预下受试动物尿液代谢物组的随动变化规律.
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第三篇药物分析学论文范文模板：药物及代谢组分析信息学基础研究
随着基因组学、蛋白质组学及代谢组学等“组学”研究的兴起,以及现代分析科学的迅猛发展,药物分析学科领域所涉及的研究对象及分析需求日趋多元化,分析数据的规模及复杂度急剧增加,传统和经典的数据处理方法落伍于生命科学时代的要求,这促使数据解析、解释和解读成为当今药物分析研究领域所关注的关键科学问题之一,药物分析信息学就此应运而生并理所当然地成为药物分析学科的前沿.鉴于此,本论文围绕药物分析和代谢组信息学研究命题,以化学特征提取、组效关系建模及指纹图谱计算等为主要研究内容,分别根据其具体领域问题的实际情况,将智能计算技术与仪器分析技术相结合,研究提出一系列分析信息学新方法.主要研究成果如下: 1.针对中药分析中的高维小样本模式识别难题,研究提出两种特征提取新方法:分步相关成分分析法和最优特征提取法.在当归和川芎药材质量等级分类鉴别中的应用结果表明,两种方法提取得到的特征具有较强的分类能力,均优于主成分分析法所提特征的分类能力.以提取得到的特征作为输入,所构建的神经元分类器具有结构简单,分类正确率高等优点.此外,还针对中药组效关系建模难题,提出一种基于变结构多层前馈神经网络的中药组效关系建模方法,并成功用于川芎组效关系研究实践.
2.色谱指纹图谱分析技术是近年来药物分析学和中药质控领域的研究热点.论文针对其中的若干关键问题,研究提出了多种色谱指纹图谱新技术: ① 创新提出多元色谱指纹图谱技术概念,以多张指纹图谱来完整表征复杂中药体系的化学组成特征,并创建了基于信息融合的多元色谱指纹图谱计算方法学.在复方丹参滴丸中的应用结果表明,与现有的单元色谱指纹图谱分析技术相比,该技术能更完整地反映出复杂中药样品的化学组成特征,可用于复杂中药产品的质量控制.该技术已被天津天士力集团有限公司作为企业内控方法用于复方丹参滴丸的质量控制,并被推广用于苦黄注射液和双丹方等中药品种的色谱指纹图谱研究.以该技术为核心的“复方丹参滴丸指纹图谱分析与质量控制技术”于2004年获天津市科学技术二等奖. ② 建立了参麦注射液LC/MS指纹图谱分析方法.与HPLC-UV指纹图谱相比,该技术可更好地反映参麦注射液中麦冬成分.将其用于厂家鉴别,主成分分析结果表明,21个参麦注射液样品均被准确识别. ③ 针对现有的色谱指纹图谱整体相似度计算方法难以用于中药质量类别量化计算问题,研究提出一种中药指纹图谱类别相似性计算方法.在不同部位九节茶质量评价中的应用第四篇药物分析学论文范例：药物毒性预测方法研究
新药研发失败约有30%是由于存在安全性问题而导致的.因此,研究建立高效准确的药物毒性预测方法,对于提高新药研发的成功率具有重要意义,并己成为当今毒理学、药物分析学、计算化学和系统生物学等多个学科共同关注的前沿命题.
传统的毒理学实验方法由于存在周期长、花费高以及需要消耗大量动物等缺陷,正日益被基于化合物结构的毒性预测方法(如定量构效关系,QSAR)和基于系统生物学的毒性预测方法(如毒理基因组学)所替代.其中,QSAR方法不依赖于实验,具有快速、经济等优点,已被广泛用于药物研发初期进行化合物的毒性评价,但这类方法对化学结构多样且毒性位点或致毒机理差别较大的化合物预测效果较一般；毒理基因组学方法的适用范围较广,所建的基于生物标记物的毒性预测模型有助于加深人们对致毒机理的理解,其缺点是实验费用昂贵,且基于基因芯片的建模预测技术的可靠性尚存争议.
鉴于当前毒性预测方法准确率普遍不高的现状,并针对不同的毒性问题,本论文研究建立和改良了多种基于QSAR和毒理基因组学的毒性预测方法：
1、研究提出了一种可用于药物毒性预测的改进决策森林算法(IDF).通过使用2个高维的基因组数据集进行测试并与多种常用的预测方法进行比较,结果表明,IDF算法不仅获得了比原始决策森林算法更优的结果,而且在准确率和稳定性上也优于其他多种常用的预测方法,说明把IDF算法用于对高维数据进行建模预测具有一定的优势.
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2、研究提出了基于SVM(支持向量机)、kNN(k最近邻法)和NC (Nearest Centroids,最近质心)等算法的集成毒性预测方法.基于多个数据集的测试结果表明,集成算法能够大大提高预测准确率,而且结果更稳定,其中集成SVM的方法最优,预测准确率提升超过3%.
3、通过使用来自大鼠血液的基因组表达数据建模,研究提出了可以用于预测药物肝毒性的跨组织预测方法.基于一批来自大鼠血液的基因组表达数据,本研究建立了多个可用于预测药物肝毒性的模型,并在3个独立的肝毒性数据集上进行了验证,其中最高预测准确率达92%.此外还发现了6个血液基因可以作为药物肝毒性的生物标记物.
4、研究提出了基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物预测方法.预测一个化合物是否P-糖蛋白底物,对研究该化合物的ADME/T性质具有重要意义.因此,本研究建立了一种基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物预测方法.与已有文献结果相比,本方法获得了更高的预测准确率(约90%),且所建模型有更好的化学或生物学意义,可解释性强.
第五篇药物分析学论文范文格式：口服药物吸收属性与人体药时曲线预测方法研究
目的建立对药物分析学及药物开发重要的口服药物吸收属性及人体药动学参数预测模型.将预测得到的人体药动学参数引入药动学模型,以最终实现在临床实验之前预测出人体药时曲线.
方法
1.采用支持向量机与遗传算法、CDK分子描述符、100个药物的实验Caco-2细胞穿透性数据集(77个药物为训练集,23个药物为测试集)建立并验证Caco-2细胞穿透性预测模型.而后,采用丹参素Caco-2细胞穿透性实验验证该模型.
2.采用随机森林方法、CDK分子描述符、212个化合物的数据集(170个化合物为训练集,42个化合物为测试集)建立并验证P-gp底物识别模型.
3.采用随机森林方法、Dragon()分子描述符与234个化合物的数据集(188个化合物和46个化合物分别作为训练集和测试集)建立并验证口服药物吸收分数分类预测模型.
4.采用遗传算法与多元线性回归方法、CDK分子描述符、122个药物的大鼠、狗、猴子和人体表观分布容积数据建立并验证基于分子属性和动物数据的人体表观分布容积多元线性回归模型.
5.采用遗传算法与支持向量机、CDK分子描述符、122个药物的大鼠、狗、猴子和人体清除率数据建立并验证基于分子属性和动物数据的人体清除率支持向量机预测模型.
6.从文献收集了10个药物的人体药物动力学数据,将10个药物的结构和动物数据代入人体药物动力学参数预测模型,将预测得到的药物动力学参数代入一室口服吸收模型以预测出入体药物动力学曲线.
结果
1.Caco-2细胞穿透性预测模型在训练集与测试集上预测值与实验值的相关系数分别为0.88和0.85.研究发现CDK分子描述符中的氢键供体数量和分子表面属性对于细胞穿透性预测具有重要作用.本课题组实验得到的丹参素Caco-2穿透性与模型预测值相符.
2.P-gp底物识别模型对外部测试数据集的预测结果为P-gp底物、非底物及总集识别错误率分别为12.50%、16.67%、14.29%.212个化合物数据集上的留一法交叉验证识别正确率为77.4%.经过研究CDK分子描述符与P-gp底物识别的关系,表明原子极化性和、电荷偏表面积等分子属性对P-gp底物识别起到重要作用.
3.口服药物吸收分数分类预测模型在训练集和测试集上分类正确率分别是98.89%和86.96%.随机森林方法定量了如极性分子表面积、logP等对口服吸收预测重要的分子描述符的重要性.该模型对主动转运药物稳定.
4.基于分子属性和动物数据的人体表观分布容积多元线性回归模型的留一法交叉验证的相关系数和rRMSE分别为0.6495和0.3968.遗传算法筛选出了对于表观容积种间比例放大最为重要的10个分子描述符.“类药”性在人体表观分布容积预测方面起到了一定的作用.
5.基于分子属性和动物数据的人体清除率支持向量机预测模型的留一法交叉验证的相关系数和rRMSE分别为0.6120和0.4061.遗传算法筛选出了对于中间比例放大最为重要的10个分子描述符.研究表明“类药”性在该模型中并不具有重要性.
6.实现了10个药物的人体药物动力学曲线的预测.其中,2个药物较好,6个药物中等,2个药物较差.结果证明本文实现的方案能够有效预测人体药物动力学曲线.
结论本文建立的口服药物吸收属性模型(Caco-2细胞穿透性预测模型、P-gp底物识别模型)与药物动力学参数预测模型(人体吸收分类预测模型、人体表观分布容积预测模型、人体清除率预测模型)均取得了良好的预测效能.所建模型均能单独应用于药物分析与药物开发实践.而最终实现根据动物数据和分子结构预测人体药时曲线更是对药动学参数预测模型的有效整合.文中的方法和结论对于药物分析研究、临床药物动力学研究及药物开发具有重要价值.
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