结直肠癌伴神经内分泌分化

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摘 要：结直肠癌伴神经内分泌细胞分化是指分化的神经内分泌细胞以单个细胞或细胞巢的形式分散于病变癌细胞中,而结直肠癌伴神经内分泌分化在临床中是一种比较常见的现象,其分化可能与转化生长因子B（TGF-13）、B细胞淋巴瘤基因2（Bcl-2）、p53基因、再生基因4（RegIV）等密切相关.目前诊断主要依靠特异性标记物,其中嗜铬粒蛋白（CgA）,突触素（Syn）以及Ki67在结直肠癌伴神经内分泌分化具有重要价值.近年研究表明结直肠癌伴神经内分泌分化多常用于肺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的预后的预测,而对于结直肠癌患者的预后分析尚存在争议.本文就神经内分泌分化的概述,结直肠癌伴神经内分泌分化特异性标志物、分子机制以及临床意义作一综述,以期为临床治疗提供参考依据.

关键词：结直肠癌;神经内分泌细胞;分化

Abstract：Colorectal cancer with neuroendocrine cell differentiation refers to differentiated neuroendocrine cells dispersed in diseased cancer cells in the form of single cells or cell nests, and colorectal cancer with neuroendocrine differentiation is a relatively common phenomenon in clinical Differentiation may be closely related to tranorming growth factor B （TGF-13）, B-cell lymphoma gene 2 （Bcl-2）, p53 gene, and regeneration gene 4 （RegIV）. The current diagnosis mainly relies on specific markers, among which chromogranin （CgA）, synaptophysin （Syn） and Ki67 he important value in colorectal cancer with neuroendocrine differentiation. Recent studies he shown that colorectal cancer with neuroendocrine differentiation is often used to predict the prognosis of lung cancer, prostate cancer and other malignant tumors, and the prognostic analysis of patients with colorectal cancer is still controversial. This http://127.1.1.1:801/xdl.php?url等于http://gzslib.vip.qikan.com/Text/article provides an overview of neuroendocrine differentiation, specific markers, molecular mechanis, and clinical significance of colorectal cancer with neuroendocrine differentiation, with a view to providing a reference for clinical treatment.

Key words：Colorectal cancer;Neuroendocrine cells;Differentiation

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国常见恶性肿瘤之一,病死率位居世界第四位,随着我国人民饮食水平的提高,脂肪等高热量食物摄入的增多,结直肠癌的患病率也呈逐年上升趋势.据调查[1],2015年我国结直肠癌发病率约为13%,约为2002年结直肠癌发病率的2倍.神经内分泌分化现象在许多组织中亦广泛存在,其中尤以乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤中的腺癌最为常见.胃肠道黏膜因其散在分布着众多隐匿的神经内分泌细胞,被认为是最大的神经内分泌器官.目前研究发现[2,3],伴有神经内分泌分化特征的肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌等.结直肠癌伴神经内分泌分化现象不仅影响着结直肠癌患者的诊断与治疗,而且其也可能影响着结直肠癌患者的预后[4-6].本文就神经内分泌分化的概述、结肠癌伴神经内分泌分化的特异性标志物、分子机制以及临床意义作一综述,以期为临床治疗提供参考依据.

1神经内分泌分化的概述

Peares于1968年将肌体传统内分泌腺以外的内分泌细胞命名为APUD系统（amine precursor uptake and decarboxylation system,APUD）,具有摄取胺前体并脱羧的能力.APUD细胞由于其和神经细胞有一些相似之处,故而又被称为神经内分泌细胞.有研究表明[7],结直肠癌伴有神经内分泌分化的占總体的41.5%,原因可能为在胃肠胰腺中神经内分泌细胞的起源与腺癌细胞存在一致性,因此二者有着较大的相关性.神经内分泌分化的判定按照WHO（2003年）分类标准,当肿瘤组织中某种神经内分泌标志物阳性且阳性细胞数大于50%即可诊断神经内分泌癌,否则为神经内分泌分化.向神经内分泌分化的恶性肿瘤细胞仍具有恶性特征,源于这类细胞细胞在肿瘤组织内两种细胞起源具有一致性,该细胞既显示肿瘤细胞的结构特点又能显示胞浆内分泌颗粒.

神经内分泌分化细胞与上皮细胞均来源于内胚层多潜能干细胞.Knight JM等[8]研究表明,神经内分泌分化细胞来源于肿瘤干细胞.Fukui H[9]等研究指出,1例胃腺癌并十二指肠神经内分泌癌中的癌细胞均来自于同一上皮细胞.此外,Brittan M等[10]对肿瘤细胞谱系进行研究,结果发现胃肠道神经内分泌细胞与肠道其他类型细胞有共同的克隆性起源,肠道干细胞可分化为所有的细胞类型.神经内分泌分化细胞受许多因素的影响,如激素、基因稳定性等,这些因素导致了某些基因组发生随机脱抑制,在RNA转录水平选择性的激活两种以上的调节基因,因此产生了双向或者多向分化.这种双向分化特征在伴有神经内分泌分化的肿瘤组织中表现为可见黏膜空泡等腺上皮细胞的特点,也可见神经内分泌颗粒.

2结肠癌伴神经内分泌分化的特异性标记物

神经内分泌分化在许多组织（良、恶性肿瘤,非内分泌组织）中普遍存在,且以恶性肿瘤中的腺癌最为常见.结肠癌伴神经内分泌分化可发生在结肠各个部位,利用常规的HE染色诊断相当困难,需借助免疫组化和电子显微镜检查对特征性神经内分泌蛋白标记物及分泌颗粒才能诊断.

嗜铬粒蛋白A（chromograninA,CgA）是一种酸性可溶性蛋白质,构成特异性致密核心颗粒的基质,属于调节分泌蛋白家族,由439个氨基酸组成,其编码基因位于14号染色体,主要储存在肾上腺髓质和多种神经内分泌细胞的致密核心颗粒中.CgA的表达与致密核心颗粒出现具有一致性.突触素（synaptophysin,Syn）是一种直径4O～80 nm的透明小泡的整合膜糖蛋白,存在于所有正常和肿瘤性神经内分泌细胞中,而在神经内分泌肿瘤细胞的胞质中呈弥漫性阳性.嗜铬粒蛋白（chromogranin A,CgA）、Syn以及Ki67是国际上公认的最理想标记物,且CgA是目前显示神经内分泌细胞最敏感,特异性最强的标记物[11].对于神经内分泌瘤的诊断,CgA及Syn是肿瘤细胞具有神内内分泌分化的必要条件;而当肿瘤的神经内分泌性质被证实后,可以通过计数核分裂象和Ki67阳性指数来确定下一步的分级[12],因此对于神经内分泌肿瘤的诊断及分级,此四者缺一不可.

3结直肠癌伴神经内分泌分化的分子机制

神经内分泌分化现象在肿瘤细胞中出现表明其在生长过程中存在着多种影响与诱导因素.恶性肿瘤被诱导分化与许多方面因素有密切关系,如细胞外环境、癌基因、抑癌基因等,因此其并非肿瘤细胞恶性转化的一个相反过程.

癌基因Bcl-2的表达可以通过抑制肿瘤细胞的凋亡而发生肿瘤细胞进行神经内分泌分化.有研究发现[13],在大多数原发结肠癌组织中表达Bcl-2基因的细胞和神经内分泌细胞相毗邻.另有研究发现[14],Bcl-2的浓度与神经内分泌细胞标记物CgA的表达水平呈正相关性.因此认为Bcl-2基因的表达可能与这些肿瘤中神经内分泌分化相关.p53基因突变与胃肠道肿瘤的发生以及肿瘤细胞的分化关系密切.有研究指出[15],p53突变率在胃肠道肿瘤伴神经内分泌分化明显高于不伴内分泌分化者,这种突变可能更有利于多能干细胞的多向分化.再生基因ReglV是表达于胰岛的β细胞、肠化生杯状细胞和神经内分泌细胞的基底部.Oue N等[16]研究发现,ResIV基因高表达于小细胞结直肠神经内分泌分化细胞中,与结直肠癌的神经内分泌分化关系密切,并认为ReglV很可能类似于CgA,具有神经内分泌标记的功能.

在结直肠癌中,TGF-β可以促进肿瘤的恶性转化和肿瘤的侵袭性,Smad家族蛋白在这过程中起到关键性作用[17].Tveteraas IH等[18]研究指出,TGF-β通过生长抑素信号途径影响神经内分泌分化.Patel P等[19]研究发现,bHLH转录因子、Ascl1/hASH1和Notch信号途径相互作用共同调节着胃肠道腺癌细胞的神经内分泌分化.在这些癌组织中Notch信号途径和hASH1相互作用,促进癌细胞神经内分泌分化的发生,而Ascl1/hASH1的缺失会导致NSE、Syn和CgA等神经内分泌标记物的表达水平下降,由此证明Notch信号途径与Ascl1/hASH1的相互作用是胃肠道腺癌神经内分泌分化发生的一个重要调节因素.有研究发现[20],在结肠癌7种细胞株中都有CgA和IL-l的表达,外源性增加IL-1的水平能导致CgA水平下降,同时促进CEA的分泌.这一现象说明IL-1与结直肠癌中神经内分泌分化存在相反联系.

4结肠癌伴神经内分泌分化的意义

对于神经内分泌分化在恶性肿瘤中的分析,常用于肺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的预后的预测,而对于结直肠癌患者的预后分析尚存在争议,其原因主要是源于结直肠癌神经内分泌分化没有与激素分泌相关的类癌综合征症状,起病较为隐匿,发现一般较晚,仅仅表现为一些胃肠道疾病常见症状,如疼痛、肛周坠胀感、贫血等[21].

大部分学者研究认为结直肠癌中存在神经内分泌分化现象将提示患者有着不好的预后.Grabowski PP[22,23]等研究发现,Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌的独立预后因素之一是神经内分泌分化,同时神经内分泌细胞更易出现在低分化腺癌,而非中分化及高分化腺癌.Digiacomo N等[24]研究表明,神经内分泌标记物对于BRAF基因突变的进展期结直肠癌的预后有影响.Liu Y[25]等针对151例接受根治性手术的Ⅱ期结直肠癌患者进行了分析,得出神经内分泌分化是其独立的预后因素,可能为结直肠癌的治疗分层提供了可能.Zeng YJ等[26]一项容纳了1587例患者的Meta分析显示,可切除的结直肠癌伴神经内分泌分化患者中强阳性者5年生存率低,且通过常规检查神经内分泌标记物可对结直肠癌预后进行判断.但与此同时也有部分学者认为结直肠癌伴神经内分泌分化与预后无明显关系.Concors SJ等[27]研究表明,低分化结直肠癌神经内分泌化并非其直接预后因素,淋巴结转移情况是其直接预后因素,而神经内分泌分化与淋巴结转移有关.Cho YB等[28]研究显示,T3～T4期淋巴结转移阴性的结直肠癌中神经内分泌分化现象与无瘤生存率无统计学意义.以上研究结果不一致的原因可能为：①神经内分泌分化在组织中的分布是不均匀的,所取结直肠癌组织中神经内分泌分化的范围与程度可能与整个肿瘤不一致;②选用的免疫组化试剂不同,对最后的判定结果也会造成影响;③所取病历是否经过治疗或者处于进展期都会对结果有所影响.

5总结

结直肠癌是常见的恶性肿瘤,伴神经内分泌分化现象可能导致肿瘤凋亡基因的缺失,使其侵袭性增强,从而促进肿瘤的进展与转移.虽然结直肠癌伴神经内分泌分化的概念、诊断标准及特异性标记物基本明确,且对此现象的分子机制认识有了大幅度提高,但具体的分子机制仍然不明,有待进一步的研究证实.目前关于结直肠癌伴神经内分泌分化对患者的预后判断尚存在争议,多数研究认为结直肠癌伴神经内分泌分化可能是影响结直肠癌预后不良的因素之一,但也有研究显示神经内分泌分化的出现与预后无关,因此其生物学特征仍需进一步探讨;同时结直肠癌伴神经内分泌分化的临床意义也不明确,还需多中心、大樣本的研究进一步研究.

参考文献：

[1]Zheng RS,Sun KX,Zhang SW et al.Report of Cancer Epidemiology in China,2015[J].Chinese Journal of Oncology,2019,41（1）：19-28.

[2]Chen Y,Liu F,Meng QK,et al.Is Neuroendocrine Differentiation a Prognostic Factor in Poorly Differentiated Colorectal Cancer[J].World J Surg Oncol,2017,15（1）：71.

[3]张玥,石菊芳,黄慧瑶,等.中国人群结直肠癌疾病负担分析[J].中华流行病学杂志,2015（7）：709-714.

[4]Zhou Y,Chen LY,Wang XF,et al.Prognostic Threshold of Neuroendocrine Differentiation in Gastric Carcinoma：A Clinicopathological Study of 945 Cases[J].J Gastric Cancer,2019,19（1）：121-131.

[5]Cimpeanu E,Zafar W,Circiumaru L,et al.Rare Presentation of Small Bowel Adenocarcinoma With Neuroendocrine Differentiation in the Jejunum：A Case Report and Summary of Diagnostic and Management Options[J].Mol Clin Oncol,2019,11（5）：461-464.

[6]Ligne M,Menet E,Tille JC,et al.Comprehensive Clinical and Molecular Analyses of Neuroendocrine Carcinomas of the Breast[J].Mod Pathol,2018,31（1）：68-82.

[7]Parisi T,Bronson RT,Lee JA.Inactivation of the Retinoblastoma Gene Yields a Mouse Model of Malignant Colorectal Cancer[J].Oncogene,2015,34（48）：5890-5899.

[8]Knight JM,Kim E,Ivanov I,et al.Comprehensive Site-Specific Whole Genome Profiling of Stromal and Epithelial Colonic Gene Signatures in Human Sigmoid Colon and Rectal Tissue[J].Physiol Genomics,2016,38（9）：651-659.

[9]Fukui H,Takada M,Chiba T,et al.Concurrent occurrence of gastric adenocarcinoma and duodenal neuroendocrine cell carcinoma：a composite tumour or collision tumours[J].Gut,2001,48（6）：853-856.

[10]Brittan M,Wright NA.Stem cell in gastrointestinal structure and neoplastic development [J].Gut,2004,53（6）：899-910.

[11]Zeng YJ,Lai W,Wu H,et al.Neuroendocrine-like Cells-Derived CXCL10 and CXCL11 Induce the Infiltration of Tumor-Associated Macrophage Leading to the Poor Prognosis of Colorectal Cancer[J].Oncotarget,2016,7（19）：27394-27407.

[12]中國临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）[J].临床肿瘤学杂志,2016（21）：946.

[13]de Oliverira Barror EG,Meireles Da Costa N,Palmero CY,et al.Malignant Invasion of the Central Nervous System：The Hidden Face of a Poorly Understood Outcome of Prostate Cancer[J].World J Urol,2018,36（12）：2009-2019.

[14]Ogimi T,Sadahiro S,Kamei Y,et a1.Distribution of Neuroendocrine Marker-Positive Cells in Colorectal Cancer Tissue and Normal Mucosal Tissue：Consideration of Histogenesis of Neuroendocrine Cancer[J].Oncology,2019,97（5）：294-300.

[15]Ren H,Shi SS,Wang NC,et al.The Significant Influence of the Neuroendocrine Component on the Survival of Patients with Gastric Carcinoma Characterized by Coexisting Exocrine and Neuroendocrine Components[J].J Oncol,2019（2019）：3671268.

[16]Oue N,Mitani Y,Aung PP,et a1.Expression and localization of RegIV in human neoplastic and non-neoplastic tissues：ReglV expression is associated with intestinal and neuroendocrine differentiation in gastric adenocarcinoma[J].J Pathol,2005,207（2）：185-198.

[17]Wang JL,Qi Z,Li YH,et al.TGFβ Induced Factor Homeobox 1 Promotes Colorectal Cancer Development Through Activating Wnt/β-catenin Signaling[J].Oncotarget,2017,8（4）：70214-70225.

[18]Tveteraas IH,Aasrum M,Brusevold IJ,et al.Lysophosphatidic Acid Induces Both EGFR-dependent and EGFR-independent Effects on DNA Synthesis and Migration in Pancreatic and Colorectal Carcinoma Cells[J].Tumour Biol,2016,37（2）：2519-2526.

[19]Patel P,Galoian K.Molecular Challenges of Neuroendocrine Tumors[J].Oncol Lett,2018,15（3）：2715-2725.

[20]Rudloff I,Jarde T,Bachmann M,et al.Molecular Signature of interleukin-22 in Colon Carcinoma Cells and Organoid Models[J].Transl Res,2020（216）：1-22.

[21]Shamir ER,Devine WP,Pekmezci M,et al.Identification of high-risk human papillomirus and Rb/E2F pathway genomic alterations in mutually exclusive subsets of colorectal neuroendocrine carcinoma[J].Mod Pathol,2019,32（2）：290-305.

[22]Grabowski P,Schonfelder J,Ahnert-Hilger G,et al.Heterogeneous expression of neuroendocrine marker proteins in human undifferentiated carcinoma of the colon and rectum[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1014（3）：270-274.

[23]Grabowski P,Sturm I,Schelwies K,et al.Analysis of neuroendocrine differentiation and the p53/BAX pathway in UICC stage Ⅲ colorectal carcinoma identifies patients with good prognosis[J].Int J Colorectal Dis,2006,21（3）：221-230.

[24]Digiacomo N,Bolzacchini E,Veronesi G,et al.Neuroendocrine Differentiation,Microsatellite Instability,and Tumor-infiltrating Lymphocytes in Advanced Colorectal Cancer with BRAF Mutation[J].Clin Colorectal Cancer,2019,18（2）：251-260.

[25]Liu Y,He J,Xu J,et al.Neuroendocrine differentiation is predictive of poor survival in patients with stage II colorectal cancer[J].Oncol Lett,2017,13（4）：2230-2236.

[26]Zeng YJ,Lai W,Liu L,et al.Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in colorectal adenocarcinoma after radical operation：a meta-analysis[J].J Gastrointestinal Surg,2014,18（5）：968-976.

[27]Concors SJ,Sinnamon AJ,Folkert IW,et al.Predictors of Metastases in Rectal Neuroendocrine Tumors：Results of a National Cohort Study[J].Dis Colon Rectum,2018,61（12）：1372-1379.

[28]Cho YB,Yang SS,Lee WY,et al.The clinical significance of neuroendocrine differentiation in T3-T4 node-negative colorectal cancer[J].Int J Surg Pathol,2010,18（3）：201-206.

編辑/杜帆

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直肠癌引用文献:

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[3] 大肠癌在职研究生论文范文 大肠癌类硕士学位论文范文2万字