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第一篇卫生毒理学论文范文参考：端粒酶的放射损伤修复机制及对肿瘤细胞凋亡调控的实验研究
端粒酶在85％～90％人肿瘤细胞高表达.肿瘤放疗是肿瘤治疗主要手段之一.细胞凋亡与潜在致死性损伤修复是决定放疗疗效的生物学基础.端粒是放射损伤的敏感位点.目前对端粒损伤修复是否是潜在致死性损伤修复中重要的机制还未见有学者明确提出,对端粒酶如何参与端粒损伤的修复及凋亡的调控机制了解还很少.目前端粒修复可能影响凋亡的观点还缺乏充分的实验依据支持.本研究目的是阐明端粒酶参与端粒潜在致死性损伤修复和调控射线诱导凋亡的机制和规律,最终将端粒酶应用于临床以改善肿瘤放疗疗效.本课题采用TRAP、southern blotting、RT-PCR、流式细胞术及原位端粒酶-凋亡双染等方法对端粒酶的放射损伤修复机制和调控凋亡作用进行了系统深入的研究,并在此基础上将新的反义技术RNAi引入抑制端粒酶、增强射线诱导凋亡的研究中,结果表明端粒酶是一个修复放射损伤、抑制凋亡的重要因素.其中原位端粒酶-凋亡双染技术方法及其所获得的结果国内外尚未见报道,此技术方法通过本实验证明是成功的；对RNAi在放射损伤领域所进行的研究为探索性,也未见国内外报道.根据实验结果,提出了端粒酶通过在端粒部位合成端粒序列(端粒延长)修复端粒而调控凋亡是潜在致死性损伤修复的重要机制,进一步完善了潜在致死性损伤修复和凋亡调控机制,为端粒酶检测应用于临床预测肿瘤细胞放射敏感性,及为抑制端粒酶提高放射抗拒肿瘤的放疗效果提供了理论依据.实验获得的重要结果如下： 1．通过以RT-PCR为基础的TRAP方法和原位杂交法检测了A549和L02端粒酶活性和hTERT表达.结果显示,经1Gy-5Gy γ射线照射,端粒酶活性水平提高了1.3-2.5倍,照射后48h～72h达高峰,呈时间和剂量依赖性,证实射线可诱导端粒酶表达增强.实验还证实存在hTERT转录水平提高的机制.
2．采用原位端粒酶-凋亡双染色法,直接证实了凋亡细胞中端粒酶表达依然保持高水平,并发现在射线诱导细胞凋亡过程中端粒酶表达增强,说明射线杀伤效应不是通过抑制端粒酶的机制.A549端粒酶表达水平高而凋亡率低,L02则与之相反,两者间显示出的酶活性水平与凋亡率的剪刀差关系,表明端粒军事医学科学院卫生毒理学博士学位论文2004年5月 酶可修复损伤DNA,是一个射线诱导凋亡抑制因素.3.Southern杂交检测TRF发现,照射后细胞端粒延长Ikb,并与端粒酶表达增 强有相近似的剂量效应和时间效应,证明端粒序列的合成是端粒放射损伤修 复的主要途径,阐明了端粒酶可通过调控端粒长度、封闭凋亡启动感应位点 而调控射线诱导凋亡敏感性的机制.结果提示,监测肿瘤细胞端粒酶表达水 平可预测放疗敏感性.基于上述实验结果,拟建了一条利用端粒酶改善肿瘤 放疗疗效的原理线路:射线一端粒损伤~端粒酶激活~修复端粒及基因组. 端粒序列(参与潜在致死损伤修复)~封闭凋亡启动、调控射线诱导凋亡敏 感性一预测肿瘤细胞放射敏感性,抑制端粒酶提高抗放肿瘤对射线的敏感性 一改善临床放疗疗效.4.在较充分掌握了端粒酶调控射线诱导凋亡机制和规律的基础上,进一步研究 端粒酶抑制剂对端粒酶表达和射线诱导肿瘤细胞凋亡的影响.TRAP一ELIsA 显示AZT(0.05、Ilnlnol/L)可显著抑制A549和L02端粒酶活性,并可诱导凋亡. 但FcM显示照射后48h AZT/照射联合组凋亡率与照射组或AZT组无差异,联 合组仅显示出AZT细胞毒性,然而细胞生长曲线则显示联合组细胞存活率显 著低于照射组,提出了AZT急性细胞毒性作用和增强射线诱导凋亡的联合作 用机制模式.5.探索性将RNAi技术用于抑制端粒酶、增强射线诱导凋亡的研究中.构建了 干扰hTERT mRNA的pPUR/hTERT表达载体,用脂质体介导转染A549,筛选 了稳定表达株.转染后40d,端粒酶活性抑制,RT一PCR显示hTERT表达降低, 射线诱导端粒延长的作用部分受抑制,FCM显示1Gy’5Gy照射后24h pPUR/hTERT表达组凋亡率显著高于对照组.结果表明,抑制端粒酶的放射损 伤修复作用可提高射线诱导凋亡,进一步证明了端粒酶修复端粒损伤是潜在 致死性损伤修复的重要机制,同时提示siRNA可作为端粒酶抑制剂,预示了 其可改善抗放肿瘤对射线的反应,具有提高肿瘤放疗效果的临床发展前景.第二篇卫生毒理学论文样文：MTAP在人BEP2D细胞辐射致癌模型和非小细胞肺癌中的缺失和表达研究
在自然环境中,天然辐射的50％来自于氡及其子体放射出来的α粒子,高水平的氡及其子体是诱发原发性肺癌的重要因素之一.对此,尽管人们已有深刻认识,但是时至今日氡及其子体诱发肺癌的分子机理仍未完全阐明.本实验室采用人支气管上皮细胞BEP2D建立了α粒子辐射致恶性转化的细胞模型,照射后第35代细胞接种于裸鼠皮下可形成高分化的鳞癌,继续分离培养获得了BERP35T1—BERP35T-6多株恶性转化的单克隆细胞,在国内率先开展了辐射致肺癌机制的研究.
蛋白质组水平的研究发现,BEP2D永生化细胞和BERP35恶性转化细胞中有多种蛋白质存在表达差异,其中MTAP、HMG-1在恶转细胞中表达降低,而Maspin在癌前阶段表达下降.在此基础上,我们以BEP2D细胞为对照,通过双向电泳技术对恶性程度更高的BERP35T-2细胞进行分析,并通过Northern杂交发现在BERP35T-2中MTAP的mRNA表达水平比BEP2D细胞中降低5倍以上. MTAP(Methylthioadenosine Phosphorylase,甲硫腺苷磷酸化酶),是甲硫氨酸和嘌呤合成补救途径的第一个酶,专门司职催化多胺代谢的副产物MTA(Methylthioadenosine,甲硫腺苷),使之生成腺嘌呤和甲硫核糖-1-磷酸(5-methylthio-D-ribose 1-phosphate,MTR-1-P),最后形成ATP、dAMP和甲硫氨酸,分别参与细胞的能量合成、DNA合成和蛋白质合成.MTAP催化的是可逆反应,在正常细胞中有非常重要的作用. 关于MTAP基因在肺癌或BEP2D辐射致癌细胞模型中的研究,在国内并无相关报道,这促使我们围绕MTAP基因组及其邻近基因(组)结构在辐射致癌模型和原发性非小细胞肺癌中展开了调查研究,主要取得了以下几个方面的结果： 1．在细胞模型中,MTAP基因在辐射诱发支气管上皮BEP2D细胞恶性转化过程中表达显著降低,蛋白质水平和转录水平差别均在5倍以上. 军事医学科学院卫生毒理学专业博士学位论文2003年6月SSCP方法检测发现MTAP基因在BERP35T-2中没有发生突变,PCR分析也没有纯合性缺失和启动子异常*化现象,但MTAP基因组附近的微卫星位点RH99034发生了杂合性缺失(1055 of heterozygosity,LOH),这可能是表MTAP达下调的原因.这些结果提示该基因可能与细胞的恶性转化有关. 2.Ml,AP基因在非小细胞肺癌中的纯合性缺失研究.采集了44例原发性非小细胞肺癌,用PCR一ELISA方法分析,发现有9.1%的病例(4/44)MTAP基因发生了纯合性缺失.而据文献报道经常与之高比例共缺失的P16基因,只检测到6.8%的(3/44)纯合性缺失率.提示低频率的纯合性缺失可能是Ml,AP在肺癌中失活的原因之一. 3.MTAP基因启动子异常*化和突变分析.采用MSp(Methylation一sPecific PcR)原理针对MTAP启动子设计了引物,对44例非小细胞肺癌的基因组DNA处理后进行PCR扩增.发现MTAP启动子异常*化的比例为6.8%(3/44),说明启动子异常*化可能是MTAP基因失活的因素之一.SSCP分析发现Mrl人P在非小细胞肺癌中没有发生碱基突变.这说明MT人P基因表达调节可能不是靠碱基突变方式控制的. 4.MTAP在非小细胞肺癌中的杂合性缺失研究.在MTAP基因组附近选取了7个STS标志:D95162、D951749、D95916、RH99034、D951748、D951752和D95977.对之进行分析,发现7个STS的LOH频率分别为:1 3.8%(5/36)、56.2%(18/32)、54.2%(17/33)、70.3%(19/27)、57.1%(16/28)、30.8%(8/26)和13.3%(4/30).其中44例标本中61.9%(26/42)至少有一个STS位点发生LOH现象.中低分化肺癌中LOH比例显著高于高分化肺癌.这些结果说明gpZI区域高频率的LOH现象可能是导致MTAP基因表达变化的主要原因,并且与肿瘤的分化程度有关.此现象提示Ml,AP在非小细胞肺癌中表达降低或丢失可能独立于pl6缺失,说明其缺失或低表达可能有其肿瘤生物学基础. 5.Ml,A.P在非小细胞肺癌中翻译和转录水平的验证.选用了15例新鲜肺癌标本,进行RT-PCR分析,发现Ml,AP在73.3%(11/15)的肿瘤标本中不表达或转录水平降低5倍以上,而MJTAP在正常对照组织中的表达率却高达93.3%(14/15).对n例Rr‘PCR分析认定低表达或不表达的样 军事医学科学院卫生毒理学专业博士学位论文2003年6月本,用Western Blot方法进一步验证,发现与RT‘PCR结果一样,基本与在基因组水平分析的结论一致.MTAP在肺腺癌和鳞癌中低表达现象无显著差异,但在中/低分化肺癌中低表达率显著高于高分化肺癌,再次提示MTAP基因低表达或丢失可能与肿瘤的恶性程度密切相关. 6.研究MTAP的同时,本研究分析了与MTAP基因连锁的P16、P14和P15等抑癌基因在肿瘤标本中转录水平的变化.RT.PCR方法分析,发现与正常组织相比,P15在7例肺癌标本中有5例基本不表达,在7例标本中,意外地发现P16和P14在正常组织中转录水平很低,RT.pCR方法基本无法检测到相应cDNA,而在配对的肺癌组织中却分别有3例高表达.这提示MTAP的缺失可能是独立于pl6之外的,其低表达或缺失在肿瘤生物学中并不是偶然现象,可能有其特殊的生物学意义等待发掘. 本研究的创新第三篇卫生毒理学论文范文模板：喹赛多临床前毒理学安全性评价
喹喔啉类药物作为饲料添加用抗菌促生长剂,曾在世界范围内广范应用,给人类社会带来了巨大的物质财富和社会经济效益.但由于特殊毒性问题,本类中的主要品种卡巴氧和喹乙醇已在很多国家和地区被禁止使用或严格限制使用.喹赛多为新一代喹喔啉类抗菌促生长剂,对食品动物具有良好的促生长效果.如其具有好的安全性,开发上市代替卡巴氧和喹乙醇,必将对畜牧业生产和人民生活水平的提高起到巨大的推动作用.为评价喹赛多的安全性,进行了系统的临床前毒性试验.测定喹赛多的急性毒性,致突变性,致畸和繁殖毒性,亚慢性毒性,对其致癌性进行预测,计算ADI(每日容许摄入量)和其在动物性食品中的安全浓度.为喹赛多作为新药审批提供毒理学资料,为其过渡到临床试验和应用提供剂量选择和毒副反应监测的依据.
1急性毒性试验
Wistar大鼠20只,雌雄各半,喹赛多用0.5％羧*纤维素钠(CMC)助溶制成混悬液,以1mL／100g b．w．的容量在24h内灌胃3次.观察28d内的中毒反应.结果表明仅给药后大鼠粪便呈*,为*的试药随粪便排出所致.大鼠未出现明显的中毒反应和死亡.喹赛多对Wistar大鼠的经口MTD＞13g／kg b．w．,按照急性毒性分级标准喹赛多属实际无毒物质.
2遗传毒性研究
鼠伤寒沙门氏菌回复突变(Ames)试验试验菌株为TA_(97),TA_(98),TA_(100),TA_(102).进行了2次试验,第1次试验剂量为5,10,25,50,100,250μg／皿,用已知的阳性物作阳性对照,同时设溶剂对照(二甲亚砜(DMSO))和空白对照(蒸馏水),加和不加S_9混合液的对照.每个处理作3个平行平皿,采用标准平皿掺入法,计数各皿回变菌落数,结果评价为计算各处理平均每皿诱发回变菌落数与相应的空白对照组的平均每皿自发回变菌落数的比值(MR),如MR大于2为阳性,小于2为阴性.第2次试验剂量为0.2,1,5,25,100μg／皿,同时设同类药物对照(喹乙醇25μg／皿),其余与第1次试验相同.
两次试验结果基本一致,TA_(97)和TA_(100)加和不加S_9在剂量≥5μg／皿时均为阳性；TA_(98)不加S_9在剂量≥10μg／皿时为阳性,加S_9在剂量≥5μg／皿时为阳性；TA_(102)加和不加S_9在剂量≥100μg／皿时均为阳性.阳性反应呈现一定的剂量反应关系.喹赛多100μg／皿对TA_(97)有轻微抑菌作用,250μg／皿对TA_(97),TA_(98),TA_(100)均有不同程度的抑菌作用.喹乙醇25μg／皿除TA_(102)不加S_9为阴性(MR等于1.73)外,其余均为阳性.在本试验条件下喹赛多Ames试验结果为阳性.喹乙醇在TA_(102)上的诱变性高于喹赛多.
小鼠骨髓细胞微核试验第1次试验,取70只昆明种小鼠随机分为7组,雌雄各半,分别为空白对照组(蒸馏水),溶剂对照组(0.5％CMC),喹赛多组(0.016,0.16,1.6,16g／kg b.w．),阳性对照组(环磷酰胺(CP)40mg／kg b.w.).第2次试验,取80只昆明种小鼠随机分为8组,雌雄各半,分别为溶剂对照组(0.5％CMC),喹赛多组(0.5,1,5,10,20g／kg b.w.),喹乙醇组(0.5g／kg b.w.),阳性对照组(CP 40mg／kgb.w.).除阳性对照组外,其余各组均为每天灌胃给药1次,连续4d,第5d取胸骨骨髓制片.阳性对照组为腹腔注射给药2次,间隔24h,于末次给药后6h采样.每只小鼠计数1000个多染红细胞,计算含微核的嗜多染红细胞(MNPCE)数和含微核多染红细胞率,同时计数多染红细胞(PCE)和正染红细胞(NCE)的比例.
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两次试验结果均表明,溶剂对照组和喹赛多各剂量组含微核多染红细胞率与阴性对照组比较差异不显著(P＞0.05).阳性对照组和喹乙醇组微核率与阴性对照组比较差异显著(P＜0.01).各组小鼠的PCE／NCE均＞0.1,表明喹赛多对小鼠骨髓未呈明显的细胞毒性作用,红细胞的形成未受到抑制,不影响微核计数.阴性对照组含微核多染红细胞率＜3‰,符合一般自发率.喹赛多微核试验结果为阴性.喹乙醇的诱变性明显高于喹赛多.
小鼠睾丸生殖细胞染色体畸变试验第1次试验取45只雄性昆明种小鼠随机分为9组,分别为阴性对照组(蒸馏水),溶剂对照组(0.5％CMC),喹赛多组(0.016,0.16,1.6,16g／kg b.w.),喹乙醇组(0.16,1.6g／kg b.w.),阳性对照组(CP 40mg／kg b.w.).除阳性对照组为腹腔注射给药外,其余各组均为灌胃给药,每天1次,连续5d,于第11,12d再连续给药2d,第13d杀鼠.第1次试验给药5d后,1.6g／kg b.w.喹乙醇组小鼠在6d内陆续死亡.表明喹乙醇的毒性较强.第2次试验取45只雄性昆明种小鼠随机分为8组,分别为溶剂对照组(0.5％CMC),喹赛多组(0.5,1,5,10,20g／kg b.w.),喹乙醇组(0.5g／kg b.w.),阳性对照组(CP 40mg／kg b.w.).给药方法和取样时间等与第1次试验相同.每只小鼠计数100个初级精母细胞中期相,进行染色体畸变分析.观察的染色体畸变的类型有断裂与断片、易位、性染色体早熟分离和常染色体早熟分离,并计算畸变细胞总数.
两次试验结果均表明,除阳性对照组的断裂与断片(P＜0.01),畸变细胞总数(P＜0.01),阳性对照组的易位(P＜0.05)和喹乙醇组的畸变细胞总数(P＜0.05)与阴性对照组比较差异显著外,溶剂对照组和喹赛多组的各项指标与阴性对照组比较差异均不显著(P＞0.05).喹赛多对小鼠睾丸生殖细胞无致突变作用,喹乙醇的致突变性高于喹赛多.
3 90d喂养试验
动物和分组SPF级Wistar大鼠雌性175只,雄性125只.随机分为5组,每组雌性35只,雄性25只.设喹赛多试验组,剂量为50、150、2500mg／kg饲料；药物对照喹乙醇组,剂量为150mg／kg饲料；空白对照组,饲以不添加药物的饲料.雌雄分笼饲养.各组均连续饲喂90d.观察项目和指标每周称量动物体重和饲料,计算平均摄食量、增重和饲料利用率.分别于用药后30d,60d,90d各组随机抽取10只大鼠,雌雄各半,取全血作血常规检验,血清作生化指标检验.并进行病理剖检和病理组织学检查,主要脏器称重,计算脏器系数.结果喹赛多最高剂量组大鼠粪便呈淡*,可能是药物(*)经粪便排出所致.给药2周后开始直至实验结束,喹赛多2500mg／kg饲料组大鼠体重显著低于空白对照组,喹乙醇组雌性大鼠在给药的第3周和第4周体重显著低于空白对照组.其他组与空白对照组比较差异不显著.各期杀鼠病理组织学观察表明喹赛多剂量为2500mg／kg饲料可引起大鼠肝细胞和肾脏近曲小管上皮细胞肿胀、变性.喹乙醇150mg／kg饲料组也出现相近的结果.结论喹赛多对Wistar大鼠亚慢性毒作用的靶器官为肝脏和肾脏,与喹乙醇相同.高剂量喹赛多引起的肝脏和肾脏病变为首次发现.喹赛多亚慢性无不良作用剂量(NOAEL)为150mg／kg饲料.相当于15mg／kg b.w.,这与本实验室进行的喹赛多大鼠长期毒性试验的结果基本一致.
4两代喂养繁殖与致畸试验
方法90d喂养试验除用于剖杀检查的大鼠之外,每组剩余的雌性20只,雄性10只,在90d喂养试验之后,进行交配.1／2孕鼠于妊娠20d剖腹进行畸胎检查,另1／2自然分娩,产生F_(1a).F_(1a)断奶后处死,进行系统病理剖检.母鼠再次交配产生F_(1b).F_(1b)断奶后处死F_0,进行病理剖检并取其*官进行病理组织学检查.F_(1b)各组分别选留雌性28只,雄性15只,分别饲喂与亲代相同的饲料.饲喂30d时每组随机抽取雌雄各5只,扑杀,进行血常规、血清生化指标测定,计算脏体比,并进行系统病理剖检.余下F_(1b)大鼠饲喂90d后进行交配,1／2孕鼠用于畸胎检查,另1／2自然分娩,产生F_(2a).F_(2a)断奶后处死全部大鼠,进行系统病理剖检.畸胎检查包括测窝重、胎盘重、子宫重、黄体数、活胎数、死胎数、胎鼠体重、体长、尾长、性别,检查外观畸形,制作骨骼标本和内脏标本进行骨骼和内脏畸形检查.对所有子鼠在出生时检查外观畸形、体重、体长、尾长、活胎数、死胎数和性别比率等.出生4d时每窝随机选留8只,尽量雌雄各半,称5d重和21d重.F_0和F_(1b)在13周喂养期内每周称体重和饲料,计算平均摄食量、增重和饲料利用率.
对亲代的影响喹赛多对孕鼠的健康状况,行为无明显不良影响,病理剖检未见明显的病变.组织病理学检查未见大鼠*官受到损伤.体重：喹赛多2500mg／kg饲料组：雌雄F_0体重在13周的喂养期内均自第3周开始显著低于空白对照组；雌性F_(1b)在断奶后第2,5,11周显著低于空白对照组；雄F_(1b)在断奶后第1,2,4周显著低于空白对照组,在第8周显著高于空白对照组.其他各剂量组大鼠体重没有受到试药的明显影响.饲料利用率：与空白对照组比较,雄性F_0各剂量组均有所提高,雌性F_0各组无显著差异；F_(1b)各剂量组未出现明显的变化趋势.喹赛多2500mg／kg饲料组第2代致畸试验孕鼠体重显著低于空白对照组.病理组织学检查：F_(1b)喂养30d扑杀病理组织学观察表明喹赛多剂量为2500mg／kg饲料时引起大鼠肝细胞和肾近曲小管上皮细胞肿胀、变性.喹乙醇150mg／kg饲料组也出现相近的结果.其他组未发现与试药相关的变化.
对子代的影响喹赛多2500mg／kg饲料组：第1代致畸试验胎鼠体重、体长、尾长和窝重显著低于空白对照组,吸收胎数显著高于空白对照组；第2代致畸试验窝重和活胎数显著低于空白对照组,吸收胎数显著高于空白对照组：F_(1a),F_(1b)和F_(2a)出生活胎数显著低于空白对照组；F_(2a)出生后21d体重显著低于空白对照组.喹赛多150mg／kg饲料组：F_(1b)出生后5d体重和21d体重显著高于空白对照组.喹赛多50mg／kg饲料组：F_(1b)出生后21d体重显著高于空白对照组.各组均未出现明显的与药物相关的外观和内脏畸形.喹赛多2500mg／kg饲料组F_(2a)多肋变异显著增加；喹乙醇150mg／kg饲料组F_(2a)多肋变异也明显增加,但差异不显著.除此之外未发现明显的骨骼畸形.
结论喹赛多在剂量为2500mg／kg饲料(临床剂量的50倍)时对大鼠胚胎发育有轻度抑制作用,对大鼠的生长发育和生殖机能有轻度抑制作用,无明显的繁殖毒性和致畸性.喹赛多的安全性较高.并初步判定同等剂量下喹乙醇对大鼠生殖发育的不良影响高于喹赛多.喹赛多对大鼠生殖发育毒性的NOAEL为150mg／kg饲料,相当于15mg／kg b.w.
5预测致癌性和计算每日容许摄入量(ADI)及安全浓度
根据3项致突变试验的结果,运用致癌性预测和试验组合的选择(CPBS)法计算受试物的潜在致癌性概率.喹赛多可能是潜在致癌物的概率为16％,喹乙醇可能是潜在致癌物的概率为100％.根据目前通用的判别标准,θ~+＜30％判为非致癌物；30％＜θ~+＜70％,暂时无法下结论：θ~+＞70％,判为潜在致癌物.喹赛多可预测为非致癌物.喹乙醇可预测为致癌物.
根据上述各试验结果得到喹赛多的NOAEL等于15mg／kg b.w.,按照FDA的ADI和安全浓度计算公式,计算其ADI等于0.15mg／kg b.w.；在肌肉的安全浓度为30μg／g；在肝脏的安全浓度为90μg／g；在肾脏和脂肪的安全浓度为180μg／g.实际给药时动物组织中原药及代谢物的残留量远远低于安全浓度.所以,喹赛多的安全性很高.
上述试验基本按照我国农业部颁布的《新兽药一般毒性试验技术要求》和《新兽药特殊毒性试验技术要求》进行试验设计,并参照兽药注册国际协调局(VICH)的新兽药安全性评价要求,食品安全性毒理学评价程序,动物毒理学试验方法和卫生毒理学试验方法等相应指南和试验技术要求进行规范和完善.在国内外首次对喹赛多的急性毒性、亚慢性毒性、致突变性、致畸性、繁殖毒性进行了系统评价,并与同类药物喹乙醇进行比较.试验结果与相关研究基本一致,喹赛多的毒性很低,且明显弱于喹乙醇,潜在致癌性预测结果为非致癌物.且其安全浓度远远高于实际给药时动物组织中的残留量.具有较好的安全性.可为喹赛多的临床使用提供相关的科学依据,也为喹赛多作为新
第四篇卫生毒理学论文范例：中空载银纤维的制备及其抗菌和安全性能的研究
几个世纪以来,金属银就被广泛地用于各种疾病的预防和治疗中,特别是在消炎、防感染方面.银离子具有极强的广谱抗菌抑菌作用,同时对人体细胞又是低毒副作用.银离子的抗菌作用主要是与带负电荷的细菌细胞壁的吸附作用,使细胞酶失活,破坏细胞膜透性,最终导致细菌凋亡或死亡.目前,新型载银抗菌聚合材料的研究成为了学术界和工业领域极为关注的课题之一.这种将热塑性材料与银的结合方式使得该材料同时具备了热塑性材料的优良加工性能和银固有的抗菌性能.而目前采用的抗菌载银材料的制备方法存在着或多或少的缺陷,例如耐洗性差、着色性等等.
本课题通过压力差作用和银镜反应制备得到具有抗菌性能的中空载银纤维——银纤维.初生态银粒子被置换出来而附着于纤维中空内表面层.通过SEM观察到银粒子的尺寸大约为0.1～0.5μm,且均匀地分布于纤维中空内表面层中.X-衍射分析观察到衍射峰只在20等于38.2°,,44.3°,和64.5°,处出现,这也证实了银粒子的存在以及银粒子的尺寸还没能大到使其衍射峰出现在2θ等于77.4°,和81.5°,处.而这种尺寸的初生态银粒子具有极强的活性而使得该材料具有更强的抗菌性能.
银离子的释放是载银抗菌材料具有抗菌性的最基本条件.本课题制备的中空载银纤维中的银离子是通过纤维头尾两端释放.通过对银离子释放试验及其定性分析,研究了影响银纤维中银离子释放的因素,包括释放时间、纤维长度、银粒子含量以及纤维种类等.随着时间的增加,释放的银离子浓度逐渐增加并于3天后达到平衡,当纤维重量一定时,随着纤维的长度的增加,纤维根数减少,即能够释放银离子的头尾两端减少,因此银离子释放减少,银离子的释放量随着银粒子含量的增加而增加,不同种类的纤维其吸湿性不同,吸湿性较好的其银离子释放量也较多.
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作为医用材料来说,银离子浓度是一个极为重要的参数.如果银离子浓度太高,就会对人体组织产生影响,如“银中毒”,如果太低,抗菌作用则受到限制.因此确定银离子浓度的阀值至关重要.本课题在Lotka-volterra模型的基础之上,建立银离子-细菌模型,确定了银离子浓度阈值,(),其中,a值因菌种不同而不同,本文中金*葡萄球菌的a等于0.82,λ值则与中空载银纤维的结构参数有关.这两个数据均可通过实验容易获得,从而计算得到银离子浓度阙值.而银纤维的抗菌性能试验表明银纤维具有广谱抗菌性及抗耐药菌性.影响抗菌效果的因素包括有:外界环境潮湿与否、纤维量及纤维结构参数等.当银纤维浓度为37.5μg/ml时,抗菌效果将达到90%以上.通过银纤维处理前后金*葡萄球菌和大肠埃希菌的SEM照片可以看出,银纤维处理后的细菌膨胀至崩裂,而且还发现银纤维对金*葡萄球菌的破坏作用大于大肠埃希菌,这可能是由于它们的细胞壁组成不同而造成的.
为了探讨中空载银纤维的细胞安全性,本课题选用了三种传代人系细胞株(Vero、Hela和WI-38)和一种原代细胞(从小儿包皮提取的上皮细胞)作为试验用人系细胞株进行安全性试验.试验结果表明,在银纤维浓度不超过4mg/ml时(包括抗菌浓度37.5μg/ml),银纤维的加入对人系细胞株的存活.而从电镜图片观察到,当加入银纤维达到4mg/ml时,细胞开始出现圆缩、凹陷等现象,这些现象可能是细胞死亡的一种前兆.
本课题还从免疫学和卫生毒理学的角度,通过皮肤覆盖和皮下埋植两种途径,检测了中空载银纤维对豚鼠的免疫水平(包括体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫)和遗传物质的影响,并对主要器官,如心、肝、脾、肺、肾进行病理分析.通过对银纤维对豚鼠的免疫功能和遗传物质的影响的初步研究发现,当皮肤覆盖或埋植少于0.03g银纤维时,对免疫功能、遗传物质和主要器官都未造成损伤.但是当埋植高剂量银纤维,如0.03g时,溶血空斑细胞、循环免疫复合物和红细胞脆性都受到了影响,且病理切片分析也证实了埋植0.03g银纤维后,肝脏和肾脏开始出现病变.
综上所述,本课题通过压力差作用和银镜反应制备得到了抗菌中空载银纤维,并对银纤维的释放性能、抗菌性、细胞安全性及豚鼠毒理性进行了研究,并得出了相关结论,为该材料的实际应用提供了实验及理论基础.研究表明,该中空载银纤维具有很好的抗菌效果,当银纤维浓度达到37.5μm/ml时,抗菌效果就已经达到90%以上,当银纤维浓度在4mg/ml范围内时(包括抑菌浓度37.5μg/ml),银纤维的加入对人系细胞株的存活和形态均无影响,而当银纤维覆盖于豚鼠皮肤或埋植少于0.03g银纤维于豚鼠皮下时,银纤维的加入都不影响豚鼠的免疫功能、遗传物质及器官组织.但是当埋植超过0.03g银纤维后,造成了人系细胞株及豚鼠机体的轻微损伤.因此,我们在使用过程中应注意加强对载银材料的管理,尽快建立和完善载银材料安全性的研究方法和体系,重视载银材料的剂量-效应关系,为载银材料的应用提供可靠的依据.同时由于条件的限制,本课题未能将该材料制备成纺织产品,例如水刺无纺布,并进行性能研究,是本课题的不足之处,还有待于后续研究进一步完善.
第五篇卫生毒理学论文范文格式：高血脂致大鼠心肌微血管损伤和心肌缺血性改变及与备解素关系的研究
心血管疾病由于其发生率和死亡率较高,已成为当今国内外医学研究中的热点之一,而缺血性心肌损伤始终是心血管病人发病率和死亡率升高的主要原因.临床上,急性冠脉综合征和大部分急性心肌梗死的病人,有明确的缺血性心肌损伤的临床表现,但冠脉造影并没有发现严重的血管狭窄,可见经典理论中以血管狭窄的严重程度作为冠心病发病的主要决定因素还不够完善.最近已有一些研究认为,冠脉微血管结构和功能的失调在冠心病发病机制中具有一定的作用,从而心肌微循环的改变引起人们的关注,尽管在冠脉微血管不产生类似于大的冠状动脉内膜增厚或斑块形成等病理改变,但心肌微血管的功能性改变可能与冠心病的发病及进展之间存在一定的关系.
近年研究认为,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)也是一个炎症性疾病,是单核/巨噬细胞、补体和T-淋巴细胞的活化作用诱导慢性炎症进展的结果.补体系统是机体体液防御机制的一个组成部分,也是一个炎症过程的初级调节介质,近十年来已有较多的新证据表明,补体活化作用在AS损伤的起始阶段和进展阶段均起着重要作用.补体系统通过经典途经、植物凝集素途经或旁路途经激活,其中旁路途经是通过微生物表面和6个血浆糖蛋白之间的相互作用激活,备解素(Properdin,P因子)是旁路途经的正性调节剂,它作为环聚合物(如二聚体、三聚体、四聚体等)循环在血清中,通过结合在C3和C5转化酶复合物(C3bBb和C3bnBb)上而加强其稳定性.尽管备解素在血浆中的浓度范围达到4～6μg/ml,但其生理学来源还不清楚.单核细胞、T-淋巴细胞和骨髓源性细胞系(如HL-60,U-937,Mono Mac 6等)可以合成备解素,但不可能产生显著的血浆水平,这是因为单核细胞产生备解素有赖于血液中有限的数量,而中性粒细胞(PMN)由于释放备解素后会发生细胞脱颗粒现象,故推测备解素的生成更趋向于在血管、而非单独在血液循环中.血管内皮细胞(Endothelial cell,EC)可表达大量补体系统相关蛋白,然而研究发现,虽然备解素属于补体成分,但维持在标准培养条件下的EC中不能检测到备解素.最近,已有报道剪切力作用下的EC具有合成备解素的能力,而备解素与心肌微血管改变之间的关系国内外尚无报道,了解备解素的表达与心肌微血管病变之间的关系,可能对于进一步探究补体的激活和补体为您写卫生毒理学毕业论文范文和职称论文提供相关参考文献.
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