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1.上海嘉定牙病防治所,上海 201822；2.西安交通大学第一附属医院,陕西西安 710061；3.河南大学医学院抗体药物河南省工程重点实验室,河南开封 475004
[摘 要] 小胶质细胞（Microglia ）对炎症性脱髓鞘性病变—多发性硬化症（MS）的发展起到至关重要的作用.作为抗原呈递细胞,小胶质细胞会对炎性淋巴细胞发挥作用,并产生炎性细胞因子,谷氨酸和活性氧.现在大家普遍认为神经退行性疾病是一种脱髓鞘病变,它会影响到多发性硬化症的预后表现.在神经退行性疾病—多发性硬化症的早期阶段,神经树突和轴突的串珠状肿胀的出现是神经病理学的标志.由小胶质细胞产生的谷氨酸和活性氧能启动串珠形成.最近我们的研究表明,当多发性硬化症发症时,小神经胶质细胞能减少细胞死亡及诱导神经营养因子分泌,而且产生抗炎症细胞因子和抗氧化剂酶来发挥神经保护作用.神经细胞被认为是小胶质细胞的被动目标,同时它也能够通过各种通路来控制小胶质细胞的活性,包括：细胞因子和趋化因子.受损的神经细胞一方面能分泌可溶性不规则趋化因子（sFKN；CX3CR1） 并促进小胶质细胞吞噬神经细胞的碎片,同时也诱导小胶质细胞产生抗氧化血红素加氧酶-1（HO-1）.另外,我们还发现神经细胞分泌的 IL-34可以诱导小胶质细胞的神经保护作用,同时也发现星形细胞也具有神经保护作用.由星形细胞产生的IL-33能诱导小胶质细胞的活化,但是,星形细胞的受体—Toll样受体却会诱导神经毒性分子分泌.因此,进一步探讨神经胶质细胞和神经细胞之间的良性互动的平衡关系,将来对于探讨神经退行性疾病的治疗策略来说是至关重要的.
[关键词] 多发性硬化症(MS)；实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)；串珠状肿胀；轴突变性；小胶质细胞；谷氨酸；星型细胞
[中图分类号] R74[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）05（c）-0196-03
A view from neuroscience: Disruption of interaction between immunocytes, glia and neurons in degeneration
JIANG Wei1SONG Wenbin2 LI Yueling1XUE Peng3
1.Shanghai Jiading Dental Diseases Prevention and Cure Center, Shanghai 201822 ,China；2.First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, Shanxi 710061 ,China；3.School of Medicine, Henan University, Kaifeng, Henan 475004 ,China
[Abstract] Microglia play a crucial role in the development of inflammatory demyelinating lesions in MS. Microglia act on inflammatory lymphocytes as antigen presenting cells, and produce inflammatory cytokines, glutamate, and reactive oxygen species. Neurodegenration, which is observed in the demyelinating lesions, affects the prognosis in MS. Neuritic beading, focal bead-like swellings of the dendrites and axons, is a neuropathological sign in the early phase of neurodegeneration in MS. MS can cause axon damage research has been focused on. Microglia-derived glutamate and ROS initiate beading formation.We h论文范文e shown microglia can exert neuroprotective effect by deprivation of dead cells and induction of neurotrophic factors, anti-inflannatory cytokines, and anti-oxidant enzyme in MS. Neuron are thought to be not merely passive target of microglia but rather control microglia activity through various signal including cytokinesand chemokines. Recently, we found that Soluble fractalkine(sFKN),which is secreted from damaged neurons by glutamate, promote microglial phagocytosis of neuronal debris, and induce the antioxidant enzyme heme oxygenase-1 in microglia. IL-34 secreted from neurons also induces microglial neuroprotection. Astrocytes exert neuroprotective effect. However, toll-like receptor ligands induce neurotoxic molecules in astrocytes. IL-33 produced by astrocytes induce microglial activation. Thus, disruption of beneficial interaction between glia and neurons is crucial for the pathogenesis of MS.
[Key words] Multiple Sclerosis (MS)；Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)；Neuritic beading；Axonal degeneration；Microglia；Glutamate；Astrocyte
多发性硬化症的炎症性脱髓病变的形成,被认为是由末梢来的炎症性淋巴细胞及脑内存在的免疫细胞—小胶质细胞向脑内侵入的结果.小胶质细胞不仅有向炎症性淋巴细胞提供抗原细胞的机能,同时也能产生炎症性的细胞因子,谷氨酸,活性氧等,具备效应器细胞的功能.在脱髓性病变中所显示的神经变性主要表现在神经轴突的障碍,它会直接影响到多发性硬化症的预后[1].这种神经变性引起的小胶质细胞活化是基于慢性炎症的参与结果.受到障碍的神经细胞会发生变性甚至死亡,神经轴突也会发生可逆性的串珠样的形态变化.从目前的研究结果来看,在培养的初代神经细胞中,线粒体和神经轴突输送蛋白的功能发生障碍将会诱导神经轴突串珠样的形态变化[2].进一步的研究发现,活化性的小胶质细胞会产生谷氨酸,同时促进谷氨酸酶的兴奋,并与缝隙结合产生释放.这一结论可以从多发性硬化症的动物模型—实验性自身免疫性脑脊髓炎中得到验证,由活化性的小胶质细胞产生了谷氨酸并诱导了神经轴突串珠样的形态变化[3-5],使用谷氨酸酶抑制剂和缝隙结合抑制剂可以使实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床症状明显改善[6-9].另外,小胶质细胞同时具有神经保护作用,例如小胶质细胞具有以下功能：吞噬死细胞,释放神经营养因子和抗炎症性细胞因子,抗氧化等.小胶质细胞的神经保护作用对多发性硬化症及实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗来说是非常重要的[8-9].
近年来,一系列非常有趣的发现引人注目,我们的研究发现具有“帮助我信号,发现我信号,吞噬我信号”的细胞因子和趋化因子,对活性化的小胶质细胞有明显的抑制作用.障碍的神经细胞能分泌并产生有“帮助我信号”的可溶性不规则趋化因子, 通过促进小胶质细胞的吞噬和抗酸化作用,从而起到神经保护作用.在退化的神经细胞和小胶质细胞之间, 趋化因子对检测“信号” 起着关键的作用.因为趋化因子及其受体CX3CR1在脑组织中有很高的表达[10],特别是在神经细胞和小胶质细胞中.我们以前的研究证明了趋化因子可以作为一种内在的抑制剂来抑制小胶质细胞的神经毒性[11].此外,趋化因子的神经保护作用也在大鼠海马神经细胞培养中被发现[12].趋化因子通过巨噬细胞来增强吞噬凋亡细胞的作用[13],同时也通过诱导小胶质细胞产生牛奶脂肪球蛋白（MFG-E8）,促进小胶质细胞吞噬死细胞[14-15].小胶质细胞对CX3CL1的反应是通过它的受体CX3CR1来实现的.我们研究也表明CX3CL1的神经保护功能是通过抑制小胶质细胞诱导神经毒性来实现的.因此,受损的神经细胞由来的可溶性不规则趋化因子会向小胶质细胞发出“帮助我信号”.另外,趋化因子还能抑制活化性小胶质细胞产生炎症性细胞因子[16-17].IL-34在中枢神经系统的功能以及产生目前为止尚不清楚,但是,我们的一些发现证明小胶质细胞的神经保护作用是通过IL-34有效的抑制神经毒性来实现的.IL-34和M-C论文范文都具有对单核细胞的增殖作用,中枢神经系统由来的神经细胞能产生IL-34,IL-34的受体可以促进小胶质细胞的增殖,同时诱导小胶质细胞中抗氧化血红素加氧酶-1减少氧化应激反应,从而不产生毒害神经的分子.对脱髓性疾病来说,免疫细胞,神经胶质细胞,神经细胞三者之间异常的相互作用,可能使障碍的神经细胞产生了可溶性不规则趋化因子和IL-34,也有可能是由于小胶质细胞的抑制因子产生障碍,再引起一系列的机能障碍[18-19].
体外实验进一步证实, 星形细胞（astrocyte）是神经系统内存在的另一个重要的胶质细胞,它能保持细胞外液的稳定平衡,也是血脑屏障的重要组成部分.星形细胞通过对谷氨酸的调节来达到对神经细胞的保护作用.星形细胞及它的受体TLR4的活性化,可以对神经细胞产生障碍作用[20].另外,星形细胞能产生IL-33,促使小胶质细胞受到诱导并产生炎症性细胞因子.同时,Th-9细胞产生的IL-9和星形细胞产生的趋化因子CCL-20也能诱导Th17细胞的侵润,从而促进实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病[21].另外,我们也发现了脑内侵润的淋巴细胞及炎症性的T淋巴细胞会对神经细胞起到障碍作用.防御性T淋巴细胞则对神经细胞起到保护作用.最近,日本科学家合成了一种新的化合物INI0602,对实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床发症有明显的抑制作用,同时这种药物对于肌萎缩性脊髓侧索硬化症和老年痴呆症也有明显的疗效[22].期待这种药物尽早投入临床使用,这将大大减少多发性硬化患者的门诊复诊次数[23],同时也将预示着对脱髓性疾病的治疗取得了突破性进展.对脱髓性疾病来说,淋巴细胞,神经胶质细胞,神经细胞三者之间的相互作用的详细机理目前为止还有待解明.
对于神经细胞而言小胶质细胞同时产生毒性和保护性因素.神经细胞为了保护自己会向小胶质细胞发出各种信号,包括“帮助我信号,发现我信号,吞噬我信号”.小胶质细胞和神经细胞的双向沟通对维护中枢神经系统的健康环境和慢性炎症性神经疾患的发展是至关重要的.中枢神经系统内的免疫细胞,神经胶质细胞,神经细胞三者之间的相互作用的解明,对多发性硬化症等神经退行性疾病的发病机理以及新的治疗方法的研发将会起到很大的推动作用.
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胶质细胞分类:第2章 神经元及神经胶质细胞-1
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（收稿日期：2014-04-01）
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胶质细胞分类引用文献:
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[2] 小胶质细胞和染料木素论文范文数据库 小胶质细胞和染料木素类有关论文范文数据库10000字
[3] 星形胶质细胞和mpp毕业论文题目范文 星形胶质细胞和mpp相关自考毕业论文范文3000字
