有关甲状腺激素在骨质疏松症治疗中的作用毕业论文写作资料-论文写作网

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细胞合成论文范文

一、PTH的生理作用

论文范文激素是由论文范文的主细胞和嗜酸性粒细胞合成和分泌的激素2,含有84个氨基酸的直链多肽,分子量为9500 Da.其N端为PTH的活性端,主要与经典PTH I型受体结合,影响成骨作用；C端有免疫、反应效应,可由论文范文分泌亦可在外周由PTH降解生成.Divieti p⑶认为PTH-C能加速骨细胞凋亡促进成骨细胞( Osteoblast,OB)活性.PTH-C分子量较大, 占PTH总量的80%左右,半衰期较PTH-N长.日前研发的重组人论文范文激素rhpTH( 1-34)与天然PTHN端34个氨基酸序列完全相同,对骨和肾脏具有相同的生理作用.其生理作用是：(l)增强破骨细胞(Oste-oclasts,OC)活性,促进骨吸收,使骨钙释放入血,伴随破骨细胞活性增强,成骨细胞活性也相应增强；(2)增加成骨细胞的数目,并能够促进成骨细胞释放骨牛长因子促进骨形成.PTH的成骨及破骨作用取决于PTH的剂量及作用方式,问歇性小剂量PTH可促进骨形成,持续大剂量却引起骨量丢失.这其中的原因可能与问歇性注射更接近PTH的生理性脉冲分泌形势有关.间歇性皮论文范文射PTH可人为地在骨质疏松病人体内造成PTH分泌的高度稳定及规律性,尽量造成与正常相似的PTH分泌,从而达到治疗骨质疏松的目的；(3)抑制近曲肾小管对磷和HCO3的重吸收,加快肾脏排出磷酸盐,尿磷排出增多,血磷下降；(4)促进肾近曲小管对钙的重吸收,使肾小管管腔中的钙浓度下降,血钙浓度升高；(5)激活a一羟化酶,使25一羟维生素D3( 25-OH-D3)转变为有活性的1,25 -二羟维生素D3(1,25-( OH)2-D3）,从而促进肠钙磷吸收,减少尿钙排泄,进一步升高血钙.外源性thPTH( 1-34)还能抑制完整的内源性PTH浓度,犹如thPTH( 1-34)对论文范文存在负反馈机制⑷.

PTH与钙、磷代谢及骨质疏松关系密切.PTH具有调节体内钙离子浓度、维持胰岛B细胞、仝身神经肌肉等各种细胞活性的机能.而PTH合成和分泌又受钙水平的凋节,血钙降低能刺激PTH的合成和分泌.PTH的分泌与I型（绝经后）和Ⅱ型（老年性）骨质疏松皆有关.

目前临床上用于治疗骨质疏松症的药物主要为雌激素、双磷酸盐类和降钙素等,这类药物均属骨吸收抑制剂.此类药物不能使已遭受破坏的骨骼重建,只能延缓骨吸收速度,但是由于雌激素的致子宫内膜癌及乳腺癌可能,双磷酸盐具有一定的胃肠道剐反应,这些药物副作用使患者的顺应性下降.1996年全球骨质疏松症会议达成的共识认为,日前最好的研究方向是骨形成促进剂PTH和氟化物.PTH不仅仅是对骨质疏松的简单治疗⑸,它主要足建立在针对骨质疏松的骨合成基因表达上,骨合成基因表达增高促进骨形成,这与抗骨吸论文范文物有明显的区别.Anthony Hods-man等认为PTH能促进骨小梁和骨外膜的形成进而修复已经遭到破坏的骨微结构,成为用于治疗骨质疏松的新型药物⑹.

二、PTH作用于骨质疏松的机理

日前认为PTH是最有效的刺激骨形成的药物,但对于它刺激骨生长的机制仍不太明确.Ray H Rixon等⑺】通过实验证明PTH刺激骨牛长的机制主要是通过与成骨细胞的PTH受体的低亲和力区相结合,激活蛋白激酶A信息传递通路而完成.其主要途径有刺激成骨细胞分泌胰岛素样生长因子I（IGF-1）和转移生长因子β( TGF-p)等促骨形成生长因子；另外刺激骨髓中成骨细胞前体增殖并分化为成骨细胞,同时加强成骨细胞的活力,刺激骨形成.Koh等⑻用c-fos-／一小鼠模型证明PTH促骨合成作用是破骨细胞介导的,c-fos是破骨细胞分化的关键转录因子.c-fos_／一小鼠表现出破骨细胞生成缺陷,用PTH(l-34)直接处理c—fos一／_／J、鼠不能刺激其成骨细胞的增殖和合成作用.而将c-fos一／一小鼠的椎骨移植至裸鼠体内,给裸鼠注射PTH( 1-34),则对移植骨有促合成作用,认为因移植骨募集J,来F1裸鼠的正常破骨细胞,在破骨细胞的介导作用下,PTH促进了成骨细胞的增值及骨合成.用破骨细胞分化抑制因子一护骨素( Osteoprotegerin,OPG)处理后可以阻断PTH的这种效应,说明PTH发挥促合成作用必须破骨绌胞参与.另一种破骨细胞缺陷的c-src-/-小鼠模型,破骨细胞数量正常但功能存在缺陷,用PTH( 1-34)处理表现出促进骨合成效应,故认为早期发育阶段的破骨细胞是PTH完成促骨合成作用的关键,而骨吸收活化与否并不重要.故提出在治疗骨质疏松症时,可考虑采取抑制成熟破骨细胞活性的药物,如质子泵抑制剂、抗整合素抗体等,抑制破骨细胞的成熟,而保留分化早期破骨细胞对PTH促骨合成的巾介作用.Karsdal等⑼则发现阻断破骨细胞的酸化功能,去卵巢大鼠的破骨细胞数日增加,骨吸收减少而骨形成未受影响,成骨细胞与破骨细胞的功能发生脱偶连.似乎成骨细胞的骨形成作用与破骨细胞的数量有关,而与破骨细胞活化与否关系不大,所以我们可以认为破骨细胞可能表达了某种因子反作用于成骨细胞,促进其活性,而PTH则加强了这一环节,凡能减少破骨细胞数量的药物都有可能减弱PTH的促骨合成作用.

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三、PTH治疗骨质疏松的临床效果

绝经后骨质疏松是一种最常见的代谢性骨疾病,也是骨折的主要危险因素,可引起一系列的临床表现,并能导致较高的死亡率10&,acute,.目前常规骨质疏松的药物主要是从两方面人手,一是使用破骨细胞抑制剂,如众所周知的二膦酸盐、雌激素、降钙素等可减慢或抑制破骨细胞活性过强,防止发展成骨质疏松,但这些制剂不能刺激成骨细胞产生强壮的新骨,即不能使已遭受破坏的骨重建,只能延缓骨吸收速度.另外一个方面是使用骨形成刺激剂,如氟制剂、PTH,但PTH与氟制剂不同的是,受PTH刺激形成的骨足正常的骨组织,不仅可以增加骨密度,还可以明显减少骨折的发生.故PTH治疗不仅仅是简单增加骨质疏松患者的骨密度,还可以明显减少骨折的风险[13].PTH的作用机制是建立在针对骨质疏松的骨合成基因表达上,骨合成基因表达增高促进骨形成,所以它明显区别于抗骨吸论文范文物的作用.PTH通过内生骨量的增加促进骨形成,重建骨,而并不抗骨吸收,其低骨吸收率和持续内在的促骨形成导致骨质量的最终提高.Neer RM等[lI]对1637例伴有椎体骨折、绝经5年以上的骨质疏松症妇女进行了一个PTH临床试验,该试验是迄今最大的随机分组安慰剂对照的临床试验,这些患者来自17个国家,99个研究中心,平均年龄70岁,疗程18个月；随机分成三组：thPTH( 1-34) 20 Цg/d,40 Цg/d、安慰剂组皮论文范文射,结果显示试验组PTH使腰椎和髋部的骨密度明显增加,并能降低椎体和椎体外骨折的危险,骨折发生率减少70%,新的非椎体骨折减少 500-/0.

Orwoll ES等⑿同样进行了一项关于PTH治疗骨质疏松症的临床试验,不过该试验的对象是男性骨质疏松症的患者,研究发现PTH也能提高男性患者的骨密度,对于男性骨质疏松症的有同样的效果；

加拿大骨质疏松临床指导委员会[13]的Anthony Hod论文范文an、Alexandra Papaioannou、Ann Cranney为了评价thPTH对骨质疏松性骨折的预防性作用检索了 Medline等5个对照临床试验注册数据库中自1966至 2005年2月的相关随机对照研究文献,并进行了系统的评价,共有12项随机、安慰剂或活性药物对照的临床研究纳入分析,治疗时间均大于或等于一年,研究得出thPTH( 1-34)显著增加了腰椎骨密度,轻度增加了股骨颈和全髋骨密度；thPTH( 1-84)也显著增加了腰椎骨密度；对于有脊椎骨折史的绝经后妇女,thPTH (1-34)显著降低了脊柱和非脊柱骨折的危险.

Seebach C等的进行的动物研究实验结果提示,间歇使用PTH( 1-34)能增强SD大鼠牵引成骨术后新骨的机械强度和骨密度[14].

国内王洪复等对6月龄SD大鼠去双侧卵巢3个月后每天每组皮论文范文射thPTH( 1-34)5- 40 Цg/kg．3 个月后发现5 Цg/kg治疗组的骨干重、骨灰重和BMD、等骨量指标较对照组明显增加,治疗作用随注射剂量增加而提高.PTH治疗大鼠的股骨三点弯曲和腰椎压缩载荷均明显提高,显著改善骨质疏松大鼠的抗骨折能力和骨小梁结构.结果表明thPTH( 1-34)对骨质疏松有明显的治疗效果⒂.金慰芳等对糖皮质激素引起的继发性骨质疏松症大鼠皮论文范文射thPTH( 1-34) 能得到类似的实验结果[16].