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第一篇医学实验论文范文参考：无脊椎动物家蚕为材料的医学实验动物替代研究
实验动物替代方法,已广泛应用于生命科学研究领域.家蚕是鳞翅目模式昆虫,有着数千年畜牧化养殖历史,且已积累了系统深入的生理学、病理学和毒理学资料.家蚕遗传突变资源的创新及其在基础生命体系、物质代谢、能量代谢和遗传方式上与哺乳类有众多相似性的发现,使家蚕作为中国特色的模式昆虫正逐渐向实验动物模式化发展.然而,如何通过系统地控制实验用家蚕的遗传因素和生长环境,实现家蚕“实验动物化”,如何根据家蚕的生物学特性,优选出替代方法研究类型,是家蚕在成为标准的实验动物过程中所必须突破的瓶颈.另外,家蚕与小鼠等经典哺乳类模式动物相比,在外源化合物代谢动力学方面究竟存在哪些共性和差异,国内外也尚无系统的研究.本研究以家蚕实验动物化的标准建设为目的,总结了家蚕实验动物化的品种选育、饲养管理、设施管理等规范,设计了家蚕标准化饲养微屏障系统,通过肝毒性模式药物对乙酰氨基酚(APAP)处理,系统地比较研究家蚕与哺乳动物体内APAP的急性毒性分级和药代动力学特性,通过代谢组学方法、高通量分析(RNA-Seq)方法调查APAP对家蚕内源性代谢物和基因表达的差异,揭示APAP在体内所产生的生物效应,用试剂盒检测APAP染毒后家蚕催化药物代谢关键酶的活性,并通过生物信息学方法分析比较家蚕与小鼠等哺乳类在这些关键酶进化上的差异及活性位点差异.研究获得的主要结果如下:1.模药APAP对家蚕的急性毒性分级、药代动力学特征能够为医学实验动物替代建立平行数据急性毒性试验结果显示,APAP对家蚕毒性因品种不同而表现出毒性敏感性不同,大造较皓月敏感.APAP处理雌、雄大造品种的LD50分别为2017±,254μg/g和2169±,300μg/g.急性毒性分级为中低级毒性,与哺乳类相似.代谢动力学结果表明,低浓度600μg/g剂量和高浓度3600μg/g剂量APAP在家蚕体内的药动学呈一室开放型模型,消除半衰期(t1/2)分别为1.06h和2.77h,原药达峰时间(tmax)分别为0.50h和1.00h,原药达峰值浓度(Cmax)分别为67.69μg/ml和568.73μg/ml.相对生物利用度(AUC0-t)分别为:222.63 hμg/ml和1976.32 hμg/ml.代谢中间产物有N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)产生,与哺乳类相比,药物吸收分布、体内代谢中间产物、总体的动力学(PK)相似,能为医学实验动物替代建立平行数据.2.模药APAP在家蚕的体内能产生与哺乳类共同的生物效应代谢组学分析显示,以600μg/g剂量APAP经口给药家蚕8 h后,循环血中差异代谢物在三羧酸循环、糖酵解途径、氨基酸代谢、黑色素生成等途径中,说明APAP在体内所产生的毒性途径主是因为药物代谢过程中产生了氧化应激,影响了体内能量供给、物质转运和信号传导.代谢物差异分析发现,APAP诱导家蚕血淋巴中氨基酸代谢产生差异,推测氨基酸代谢的异常和苹果酸、琥珀酸、延胡索酸等内源代谢物的显著下降相关,也与APAP染毒后产生的氧化应激相关.酪氨酸、多巴、海藻糖的显著升高进一步证实过量的APAP导致了氧化应激的产生,APAP诱导家蚕的胆固醇降低,却使β-羟基β-*戊二酸升高,表明APAP导致家蚕的胆固醇合成途径失衡,甾体激素的原料供给障碍影响机体的激素调节.3.模药APAP在家蚕的体内能产生与哺乳类共同的药理作用和毒性机理RNA-Seq结果分析APAP给药实验组与对照组的差异基因表达显示,在KEGG分析系统中与新陈代谢相关的通路里,大量的差异表达基因富集于三羧酸循环、氧化磷酸化、脂肪酸的氧化、糖酵解和糖异生等高产能环节,从基因表达水平上进一步证明,APAP对家蚕机体的伤害,主要是氧化应激和能量代谢、物质转运、信号传导等途径异常所至,这与哺乳类所产生的肝损伤机理一致.在KEGG分析系统中与有机体系统相关的通路里,大量的差异表达基因富集于心脏肌肉收缩、血管平滑肌收缩和调节肌动蛋白骨架等循环系统的相关通路,以及部分神经元突触基因通路,这些与代谢组学结果一致.推测APAP对家蚕具有与哺乳类相一致的抑制花生四烯酸通路的药理作用.4.家蚕与小鼠的药物代谢关键酶具有共同的活性位点和蛋白质互作机制生物信息分析结果显示,家蚕和小鼠的谷胱甘肽转硫酶家族成员(GSTs)在结构域和功能域方面,大多具有GSTs活性区域以及硫氧还蛋白的折叠模式,家蚕和小鼠的谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLc)蛋白都具有谷胱甘肽合成酶的功能域,谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCLM)都具有NADP依赖氧化还原酶功能域,家蚕硫氧还蛋白过氧化物酶家族(TPXs)中Jafrac1基因编码的过氧化物酶蛋白与小鼠的Prdx1和Prdx2基因编码的过氧化物酶具有高度保守的结构,家蚕的预测蛋白LOC733003、LOC101735759、LOC732921分别具有小鼠的Prdx3、Prdx4、Prdx5编码蛋白的保守结构域,家蚕的2个葡萄糖醛酸转移酶成员(UGTs)和小鼠的21个UGTs成员具有共同的尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶保守功能域,家蚕和小鼠的细胞色素P450酶(CYP450)家族成员也具有CYP450保守的结构域和功能域.家蚕和小鼠的药物代谢关键酶的结构与功能域上的保守性,提示两者在主要的解毒过程与作用机理中可能存在共同的特点.5.家蚕中肠是可建立肝毒性模型的经口给药“首关效应”器官根据APAP经口经药家蚕组织中原药APAP、中间产物NAPQI分布特点,催化药物代谢反应的关键酶(GST、GCL、TPX、UGT、CYP450等)的活性变化结果可知,中间产物经中肠后产量明显提高,高剂量APAP可造成中肠的吸收功能障碍.中肠组织中CYP450酶活变化显著,中肠组织中GST、GCL、TPX、UGT酶活本底显著高于脂肪体,且相应代谢酶活性变化较为显著.表明在经口给药途径中,家蚕中肠是药物代谢的“首关效应”器官.在经口给药途径中,家蚕的中肠与脂肪体相比而言,作为外源药物的“首关效应”器官,类比哺乳类解毒器官(肝脏)更为准确.家蚕中肠是更合适的研究哺乳类肝毒性药物毒性机理的靶器官(组织)模型.6. 结论家蚕已具备实验动物化的基本条件,能够建立系统化、标准化的实验动物饲养管理、环境控制操作规范,家蚕与小鼠对肝毒性模式药物APAP的药物代谢动力学具有一致的特征,家蚕催化解毒作用的关键性代谢酶活性变化及作用机制与哺乳类相似.以家蚕为实验动物,建立中肠损伤模型,可以作为哺乳动物肝损伤模型的替代,用于研究哺乳动物的解毒机制和肝损机理.
第二篇医学实验论文样文：基于投资者情绪的行为资产定价研究
现代金融理论产生后得到了长足的发展,然而,自70年代末以来涌现出大量投资者异常行为及金融市场异象,从而使得现代金融理论的完备体系面临了金融事实的挑战.自此,行为金融学产生并发展开来.对于行为金融领域中的重要问题,即资产定价模型而言,现有文献主要从噪音交易者和投资者认知偏差两个角度进行了研究.然而,基于投资者情绪的研究与基于这两个研究角度的分析相比,具有更大的优势,既能较容易实证检验相关结论,也能得到心理行为实验与神经医学实验的证据支持.因此,从投资者情绪的角度进行行为资产定价模型的研究或许能够得到更多的有益结论.本文即基于投资者情绪理论研究行为资产定价问题,继而深入分析所构建的理论模型,文章主要研究内容有三：
一、针对目前投资者情绪指数构建过程中面临的一些不足,本文提出了一套选取投资者情绪*变量的优化程序.
本文提出的优化程序对原始*变量的选取做了改进,同时对不适合表征情绪的*变量增加了剔除操作,从而使得构建的投资者情绪指数更加符合理论逻辑.随后,本文应用我国股市实际数据,以EGARCH模型验证了该优化情绪指数的有效性,从而为本文理论模型的研究奠定了坚实的基础.
二、基于BSV模型与DSSW模型,本文相继构建了风险资产的情绪认知价格模型和情绪均衡价格模型,并数理推导了其价格解析表达式.
首先,针对市场上仅存在风险资产、以及市场情绪投资者同质即均为单向情绪投资者的假设条件下,本文改进了BSV模型的不足之处,建立了单向情绪资产认知价格模型,并通过数理推导求解得到了其价格表达式.随后将模型拓展至市场情绪投资者异质即可分为正向情绪投资者与负向情绪投资者两类时的情况,构建并求解了双向情绪资产认知价格模型.
其次,本文考虑了当市场上同时存在风险资产和无风险资产的情况下,投资者在受到情绪影响的条件下如何配置其资产并最终决定风险资产的价格,在改进了DSSW模型的基础上分别构建了单向情绪资产均衡价格及双向情绪资产均衡价格模型,并通过推导求得了两模型的解析表达式.
三、针对文中两类理论模型求解得出的解析表达式,本文分析了实际投资策略、资产超额收益、资产情绪泡沫及负的期望收益等问题,并得到了丰富的有益结论.
针对两类情绪认知价格模型,特别是单向情绪认知价格模型,设计了一套投资策略,利用本文提出的投资者情绪指数构造优化程序,构建了一类新的市场整体情绪指数,并以上证综指为对象进行了实际数据的验证,发现该投资策略相较于基准指数能够获取较高的超额收益,从而验证了本文所提出投资策略的有效性.随后参数灵敏度分析证明了初始参数的设置并不影响投资策略的盈利率,最终又验证了这一投资策略盈利的稳健性.对于双向情绪认知价格模型,本文给出了数值模拟,并以参数分析验证了众多行为金融实验的结论,即正向情绪投资者与负向情绪投资者权衡博弈时,正向情绪投资者数量的增加将引致市场平均情绪水平高涨,并最终导致资产价格升高.
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针对两类情绪均衡价格模型,本文分别分析了情绪对风险资产超额收益、泡沫及期望收益的影响.在单向情绪资产均衡价格模型方面,研究结论表明：情绪高涨时资产有正的期望收益,情绪低落时资产有负的期望收益；然而,这一结论对超额收益和泡沫而言并不成立,即当情绪低落时,风险资产确实会有正的超额收益及负的情绪泡沫,但当情绪高涨并大于某一临界值时,即情绪剧烈高涨时,资产具有负的超额收益及正的情绪泡沫,当情绪高涨小于该临界值时,即情绪温和高涨时,资产具有正的超额收益及负的情绪泡沫.这一数理推导观点是对现有研究结论的细化.在双向情绪资产均衡价格模型方面,研究结论表明：负向情绪投资者的悲观气氛强于正向投资者的乐观气氛时,风险资产有超额收益；正向情绪投资者的乐观气氛强于负向情绪投资者的悲观气氛但强度不是很大即小于某一临界值时,风险资产有超额收益；正向情绪投资者的乐观气氛远远强于负向情绪投资者的悲观气氛即大于该临界值时,风险资产没有超额收益.对泡沫的分析与对超额收益的分析均得到了相同的情绪临界值,这一结论的性质与前面的单向情绪资产均衡价格模型分析一致.最后分析了双向情绪水平的变化与投资者数量的变化分别对资产期望收益的影响,结果发现当两类情绪发生同向变化且低落时资产期望收益为负,这一情况意味着市场整体情绪水平的低落,与单向情绪资产价格模型的结论是一致的；当两类情绪发生异向变化时资产期望收益的正负取决于价格模型中其它参数的具体取值情况.而乐观情绪投资者数量的增加并不一定使得风险资产价格必然地上升,该类投资者的过度涌现可能造成资产价格的风险抑制效应增强,从而可能使其具有负的期望收益,这与实际市场中的股票价格行为一致.
第三篇医学实验论文范文模板：脑机接口中植入式无线遥控遥测技术的研究
脑机接口(brain-computer interface, BCI)技术在生物体的神经系统及其周围环境之间建立了一种崭新的通讯模式和交互界面,它的研究在基础医学、临床康复和神经修复等众多领域具有重大的研究价值和广泛的应用价值.植入式脑机接口技术是指将电极置于颅内,直接从大脑皮层提取皮层脑电的研究方法.这种方法具有空间分辨率高、位置稳定性好、特异性强、信噪比高和后处理简单等优点,但该技术困难大、有创伤.植入式无线遥控遥测技术是植入式脑机接口技术中的关键核心技术,它也是未来脑机接口技术十分重要的发展方向之一.以“动物机器人”的发展为例,随着近年来生物材料、微机电系统(micro electromechanical systems, MEMS)加工、集成电路以及微系统封装设计等技术的发展,植入式脑机接口技术正由早期遥控背包式技术向着全植入式无线遥控遥测技术发展.基于上述研究背景,本文围绕着脑机接口中植入式无线遥控遥测的关键技术进行了相关研究.主要研究内容如下：
首先,结合“动物机器人”相关课题研究,研制了基于嵌入式PDA手持机的便携式植入式无线遥控遥测系统.系统包括植入式微电极及其前置放大器(headstage)、无线遥控遥测背包、PDA手持机以及PC控制系统.构建了BCI动物行为学实验平台并设计了多种BCI动物行为学实验,在上述平台上完成了上述遥控遥测系统的功能测试以及相应的动物行为学实验测试.其次,在上述无线背包系统的基础上,进行了全植入式无线遥控遥测微系统的设计研究,完成了硅基MEMS神经电极阵列、射频无线供能CMOS芯片、单/多通道低噪声神经电信号放大器和低功耗A/D转换器等核心部件的设计制作.这些研究成果为下一步全植入式无线遥控遥测微系统的完整实现奠定了良好的基础.
本文的研究进展和创新点整理如下：
1.设计研制了一种用于BCI研究的背包式植入式无线遥控遥测系统,其神经电信号采集与神经电刺激一体化、无线双向通讯、低功耗、重量轻和便携式的特点.为自由活动状态下的BCI动物实验研究和相关神经生理学实验研究提供了一种新的实验手段和方法.
2.搭建了BCI“动物机器人”动物行为学实验平台,开展了大鼠压杆、八臂迷宫、3D复杂环境导航等实验研究.在国内首次实现了3D复杂环境下的大鼠导航实验,为“动物机器人”的进一步精细化深入研究奠定了基础.
3.针对植入式BCI技术,提出了一种基于MEMS神经微电极阵列、CMOS集成电路和压缩传感(compressed sensing, CS)技术的全植入式无线遥控遥测微系统整体设计方案.完成了硅基MEMS神经电极阵列、低噪声神经电信号放大器、无线供能等模块的原理及版图设计.部分模块已进行流片和性能测试.相关结果对全植入式BCI技术的继续深入开展具有一定的指导意义.
4.设计研制了一种新型的CMOS无线供能电源管理集成电路芯片,具有超低功耗待机(待机电流5pA)、无线供能及充电、无线唤醒/关闭的特点.该芯片在植入式装置的无线供能及电源管理方面有广泛的应用价值,属国内首创.
第四篇医学实验论文范例：清心安虑胶囊抗焦虑作用药效学研究和机理探讨
随着社会的发展,精神障碍越来越受到人们的重视,在 10 种造成社会最沉重负担的疾病中,精神疾病占了 4 种,精神医学正在逐步受到医学同行及社会的关注并被赋予新的认识.焦虑症状作为常见的精神障碍可见于各种疾病,是焦虑症、恐怖症等神经症的主要症状,也是抑郁、更年期精神障碍等多种精神疾病的常见症状.精神障碍不同于一般的内科疾病,90%左右的病例至今病因未明,这种现象给临床治疗以及药物研究带来一定的难度.精神障碍多数没有明显的体征和实验室指标的异常,诊断尚缺乏可靠的生物学指标,因此,精神障碍的症状是临床诊断的重要基础.用于精神障碍治疗的精神药物,按照对不同精神障碍症状的改善作用而进行相应的分类,抗焦虑药物为抗精神病药物、抗抑郁药物、抗躁狂药物、抗焦虑药物等四大精神药物之一. 焦虑症(anxiety disorder)是一种以焦虑情绪为主的神经症,主要表现为发作性或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等焦虑情绪,并伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动不安等症状.是一种长期、慢性、反复发作的疾病,存在着心身两方面的异常.焦虑症的焦虑症状是原发的,而其他的由情绪因素所引起的,以躯体症状为主要表现,伴有焦虑症状的疾病,则应属于心身疾病的内容,称为焦虑综合征.焦虑症由广泛性焦虑(GAD)和急性焦虑发作(PD)组成.本课题仅对广泛性焦虑进行研究. 1.文献研究 1.1 焦虑症的精神病学研究概况 全面查阅整理了国内外焦虑症的文献资料,从焦虑症的流行病学研究、发病原因、发病机制以及临床诊断和治疗等方面全面概括了焦虑症的精神病学研究进展. 1.2 焦虑症的中医药研究现状 (1)病名认识:中医学临床各科中没有焦虑症的病名,根据其发病原因和临床症状,可将其归属于情志病范围,与烦躁、心悸、惊悸、不寐、怔忡等病有关.(2)病因病机:本课题从中医学理论出发,首次对焦虑症的病因病机进行了系统的归纳,总结出脏腑功能失调、气血失和是焦虑症产生的根本所在,而七情过极是引发焦虑症产生的主要诱因.其发病主要与心、肝、胆三者关系最为密切,基本病机多由肝失疏泄条达,气郁不散,化火生痰,痰火扰及心胆,气、痰、火蕴结日久,耗气伤阴,心胆两虚所致,虚实夹杂,病程缠绵不愈.(3)诊治总结:总结了焦虑症的临床辨证分型,治则治法,常用古方,相关成药,统计了单味药用药频率,归纳了用药类别主要为疏肝理气类和宁心安神类. 1.3 抗焦虑中药实验研究进展 综述了中药抗焦虑复方及单味药的化学成分与药理作用方面的研究,并查阅整理了清心安虑方中各单味药的现代药学研究. 1.4 焦虑动物模型研究 整理了国内外现有的焦虑动物模型报道,将常用动物模型分为两大类:一类是基于动物非条件反射的模型,常用的有高架十字迷宫、明暗穿箱实验和群居接触模型等.另一类是基于传统学习模式(条件反射)的模型,包括2 清心安虑胶囊抗焦虑作用药效学研究和机理探讨操作性条件反射模型,如 Geller-Seifter 冲突模型、五甲烯四氮唑(PTZ)辨别刺激拮抗的试验等,以及非操作性条件反射模型,如 Vogel 饮水冲突实验.
2.实验研究2.1 处方和药学研究在以上研究基础上,在导师指导下,确立了疏肝解郁,清火化痰,养心宁胆的组方原则,设计了抗焦虑中药科研新制剂清心安虑胶囊,旨在填补治疗焦虑症中成药的空白.实验一、二为药学研究.根据方中各药的功能主治、药理作用、化学成分及其理化性质设计了提取工艺路线,并对提取、精制条件进行了考察,确定了浓缩、干燥及成型工艺.进行了初步中试研究,对中试产品进行了质量检查和初步稳定性研究,结果表明制剂合格、稳定,为进一步药效和机理研究奠定了物质基础.2.2 药理毒理学研究2.2.1 药效学实验研究 实验三、四、五、六,通过小鼠高架十字迷宫实验(EPM)、明暗箱实验、自主活动实验以及抗戊四唑所致的惊厥实验对清心安虑胶囊(QX)进行了研究,初步表明 QX 在小鼠 EMP 实验中,从 4 倍量到 16 倍量随着剂量的增加,其 OE%和 OT%有上升的趋势,但是 32 倍量组作用不如 16 倍量组,表明 QX 在剂量为 1.2g/kg/d 时,具有较为显著的抗焦虑作用,但在更高剂量抗焦虑作用并未增加.明暗箱实验中 QX 升高小鼠穿箱次数,显示了相似的抗焦虑作用, QX 可明显降低致惊厥剂戊四唑引起的小鼠死亡率,但对惊厥发生的潜伏期影响不明显,说明其有缓和的抗惊厥作用,且可能与 GABA 能神经通路有一定关系.实验七、八、九采用大鼠 EPM 实验、Vogel 饮水冲突实验、五甲烯四氮唑(PTZ)辨别刺激拮抗实验评价了清心安虑胶囊的抗焦虑作用.大鼠 EPM 结果与小鼠实验基本一致,证明清心安虑胶囊在不提高动物活动性的前提下,有稳定可靠的抗焦虑作用.Vogel 饮水冲突实验采用地西泮和丁螺环酮两种阳性药,急性和慢性不同给药方式实验,结果显示,与对照组相比,QXⅡ组、Ⅲ组可显著增加电击情况下大鼠的饮水次数,且有显著差异(P<,0.05).PTZ 辨别刺激拮抗实验结果表明,QXⅡ组及 QXⅢ组大鼠辨别戊四唑反应的正确率有所下降,治疗的天数愈多,疗效愈好,并且 QXⅢ组下降的百分率大于 QXⅡ组,可见,剂量为 0.6g/Kg 和 1.2g/Kg 时清心安虑胶囊在 Vogel 饮水冲突实验和 PTZ 辨别刺激拮抗实验中表第五篇医学实验论文范文格式：老年痴呆异常黑胆质病证结合模型的建立及异常黑胆质成熟剂的干预研究
目的：以维医体液病理学证候模型拟临床研究概念为指导,在前期疾病模型研究和临床研究的基础上,首次建立老年痴呆异常黑胆质病证结合大鼠模型,从行为学及病理、生化等多层面、多指标揭示异常黑胆质证的本质、揭示病证结合模型发展规律及其内在演化本质,并用异常黑胆质成熟剂对此模型进行干预,评价药物的作用和作用机理,从疾病内在本质构建符合维医药作用特点的药物评价技术及研究平台.方法：运用维吾尔医学异常黑胆质论,从产生异常黑胆质证的病因因素入手,应用干寒环境+慢性电刺激+干寒属性饲料,观察动物体表特征如舌象、毛皮、体重、饮食、活动、反应情况等验证维医体液证侯改变特点,建立异常黑胆质证大鼠模型基础上,再予以聚集态Aβ1-40双海马定向注射制备老年痴呆异常黑胆质病证结合大鼠模型.应用Morris水迷宫及跳台法等行为学试验观察病证结合大鼠模型的行为学改变,采用HE染色,Bielschowsky氏改良染色、刚果红染色等方法观察各组模型大鼠海马形态学的变化：采用电镜技术观察各组大鼠海马神经超微结构观察神经元、神经突触的变化；采用免疫组化法检测海马区Aβ1-40、COX-2、IκB-α、nNOS蛋白的表达；应用紫外分光光度法检测模型大鼠海马组织超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性、过氧化氢酶(CAT)活性、总抗氧化能力(T-AOC)、单胺氧化酶(MAO)活性、丙二醛(MDA)浓度；采用分光光度法检测各组大鼠胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,应用酶联免疫分析(ELISA)检测乙酰胆碱浓度；代谢组学技术检测各组模型代谢物的改变,在此模型的基础上以异常黑胆质成熟剂高、中、低剂量干预治疗后,应用上述方法检测异常黑胆质成熟剂对变化指标的影响.结果：①生物表征观察结果显示：异常黑胆质证模型组出现了舌质暗红、红紫色黯、欠津,毛色发黄黯淡无光泽,反应迟钝,烦躁争抢食水但体重明显下降,出现消瘦、腹部凹陷松软的表象等生物表征.而正常对照组大鼠发育正常.上述生物表征在造模第14天时明显于第7天.与正常对照组比较异常黑胆质证模型组大鼠每100g体重平均进食饮水量明显增加(P<,0.01),而体重明显减轻(P<,0.01),异常黑胆质证模型的生物表征发生了明显的改变；痴呆异常黑胆质病证结合模型生物表征的改变较单纯异常黑胆质证模型更加明显；病证结合组与异常黑胆质证组比较争食水减少,反应迟钝,舌质紫黯更明显且舌欠津；不仅掉毛增多,由于活动减少,较少清理毛发故毛中见木屑多,形体日渐消瘦,腹部内凹、弓背以病证结合组更为明显.统计数据也表明与正常对照组相比病证结合组体重减轻(P<,0.01),饮食、水量反较异常黑胆质期减少,体重减轻明显,体型瘦弱.②Morris水迷宫定位航行实验中,病证结合组与单纯痴呆组学习记忆能力明显下降,病证结合组与单纯痴呆组相比,潜伏期明显延长；空间探索实验中,病证结合组与单纯痴呆组相比经过有效区域次数明显减少(P<,0.01)；跳台测试结果显示：单纯痴呆组、异常黑胆质证组和痴呆异常黑胆质病证结合组学习记忆成绩明显降低,与正常对照组比较(P<,0.01)；异常黑胆质证组开始训练时成绩与正常对照组差异不明显,但第3、4天与正常对照组寻找平台的时间差异明显,提示异常黑胆质证对模型的学习行为能力有影响.病证结合组从开始训练到实验结束游泳轨迹都杂乱无章,在每个时间点都与正常对照组有显著差异(P<,0.01).③HE染色结果显示：痴呆异常黑胆质病证结合模型组大鼠海马神经元细胞明显减少,与正常对照组、单纯痴呆组比较数目减少有显著统计学差异(P<,0.01),提示神经元坏死数目减少比单纯痴呆组明显：⑤Bielschowsky氏改良染色：正常对照组结果显示阴性,未见明显神经纤维缠结及老年斑.痴呆异常黑胆质病证结合组神经元纤维增粗,排列紊乱,密集成团块状较单纯痴呆组多见,轴突呈编织状遍布细胞质并深入到细胞突起,在胞浆内有形成螺旋扭曲,形成神经纤维缠结.⑤刚果红染色：痴呆异常黑胆质病证结合组可见大量散在分布的橘红色沉积物,阳性染色呈现嗜红色或者砖红色样改变,提示老年斑形成.⑥透射电镜结果显示：痴呆异常黑胆质病证结合模型组核膜不清楚,线粒体结构紊乱,突触形态异常,结构模糊,前、后膜不清晰,数量明显减少,神经损伤最为严重.⑦免疫组织化学结果显示：Aβ1-40阳性细胞在病证结合模型组反应强度明显高于正常对照及单纯痴呆组,在海马区阳性细胞数与前两组比较,差异有显著性意义(P<,0.01).而nNOS的阳性表达明显减弱,COX-2、IκB-a在病证结合模型组的表达强度和阳性细胞数的增加与正常对照组比较(P<,0.01).⑧生化指标检测结果显示：与正常对照组比较,痴呆异常黑胆质病证结合组大鼠海马SOD、GSH-PX、CAT活性及总抗氧化能力均降低,MAO活性增强,氧化产物MDA含量增高(P<,0.01).异常黑胆质证组各项指标较正常对照组都有改变,CAT的减少与正常对照组比较差异有显著统计学意义(P<,0.01).痴呆异常黑胆质病证结合大鼠模型的总抗氧化能力与单纯痴呆组比较有明显差异(P<,0.05).痴呆异常黑胆质病证结合大鼠模型氧化损伤、脂质过氧化损伤、单胺类神经递质被氧化分解最为严重.⑨胆碱能神经指标检测结果显示：异常黑胆质证组大鼠模型的乙酰胆碱含量及胆碱乙酰转移酶活性的改变与正常对照组比较,差异有明显统计学意义(P<,0.05),而痴呆异常黑胆质病证结合组与正常对照组比较乙酰胆碱含量、胆碱乙酰转移酶活性及乙酰胆碱酯酶活性均有显著差异(P<,0.01),痴呆异常黑胆质病证结合组大鼠模型在中枢胆碱能的损伤最为明显.⑩异常黑胆质证导致模型发生了糖代谢紊乱与能量代谢障碍,代谢物的变化表明不同模型间的代谢产物具有差异性,痴呆异常黑胆质病证结合动物模型体内糖代谢紊乱和能量代谢障碍与单纯痴呆模型及异常黑胆质证模型比较代谢产物及代谢途径在病变过程中发生了演变,痴呆异常黑胆质病证结合动物模型的代谢变化更为复杂.0药物干预治疗结果显示：异常黑胆质成熟剂高剂量组在第二天的平均潜伏期成绩明显优于其他组,与模型组大鼠比较,异常黑胆质成熟剂高、中、低剂量组在第3、4天空间记忆显著提高,潜伏期明显缩短,与多奈哌齐组比较无统计学差异(P>,0.05)；与正常对照组及多奈哌齐组比较,各剂量组经过有效区域次数均无明显差异(P>,0.05)；与模型组比较跳台实验中个治疗组大鼠潜伏期缩短和错误次数降低(P<,0.01),与多奈哌齐组也无明显差异(P>,0.05).HE染色异常黑胆质成熟剂中、低剂量组对组织病理学改变作用不明显,但高剂量干预组HE染色其锥体细胞层较完整,细胞排列较整齐,结构形态正常,染色正常,仅可见少量固缩状的坏死神经元,Bielschowsky氏改良染色正常组未见神经纤维缠结,刚果红染色可见少量散在老年斑,高剂量干预组形态学观察与多奈哌齐组接近,对损伤的神经具有相同的改善作用.电镜超微结构见高剂量的异常黑胆质成熟剂可增加神经突触的数量,改善突触前后膜的结构,保护线粒体的损伤,疗效优于多奈哌齐组；与模型组比较,有高剂量异常黑胆质成熟剂可明显抑制Aβ1-40、COX-2,1κB-α的表达,而促进nNOS表达(P<,0.01)；抗氧化酶活性在异常黑胆质成熟剂干预治疗后均有不同程度的改善,其中异常黑胆质成熟剂高剂量显著提高抗氧化酶活性及总体抗氧化能力,减少模型大鼠海马区的脂质过氧化物MDA的含量,有效保护模型大鼠神经细胞的氧化损伤；异常黑胆质成熟剂明显减低MAO酶活性,明显抑制病证结合模型的AchE活性,增强ChAT活性,增加Ach的含量,和多奈哌齐组比较组间差异无统计学意义.代谢组学分析不同剂量的异常黑胆质成熟剂对与糖代谢相关代谢产物及与氨基酸合成代谢相关代谢产物有不同程度的调节作用,从而改善神经细胞的糖代谢紊乱和能量代谢障碍.结论：(1)首次在异常黑胆质证模型的基础上双海马Aβ1-40注射术建立痴呆异常黑胆质病证结合模型,此模型将“病”和“证”的因素集于一体,与单纯痴呆模型、异常黑胆质证模型比较,病证结合模型大鼠在体征和行为学方面的变化上不仅具有维医体液证候特点,而且具有AD学习记忆受损的西医疾病的特点；学习记忆受损程度,神经损伤从神经元的数目、神经纤维缠结的程度及老年斑的形成以及从加速这种病变的因子的表达最为明显；神经细胞氧化应激损伤、脂质过氧化损伤、单胺类神经递质被氧化分解最为严重,中枢胆碱能神经损伤最为突出,代谢产物差异性更复杂.发现AD与异常黑胆质证具有相对一致的生物学基础紊乱,异常黑胆质证所造成的病理改变对Aβ的神经毒性造成的神经损伤不仅有协同的作用,部分改变还发生了叠加,进一步加重了模型的生物学基础的改变,此模型能更好的成为维医体液论和老年痴呆的基础研究的动物模型,为今后异常黑胆质型痴呆的发病机制及防治研究奠定动物实验基础.(2)异常黑胆质成熟剂对痴呆异常黑胆质病证结合模型大鼠的学习记忆有显著改善作用；可改善受损神经元细胞的组织结构,减少神经细胞损伤,减轻神经纤维缠结的程度及老年斑的形成,抑制Aβ1-40、COX-2、IκB-α表达,增加nNOS表达水平,加速NO合成,减轻氧自由基对模型大鼠神经细胞的氧化损伤,能显著改善模型大鼠神经细胞氧化应激损伤,抑制海马AchE活性,增强ChAT活性,增加ACh的含量,对模型组大鼠的胆碱能系统的损伤有修复作用,不同剂量的异常黑胆质成熟剂对与糖代谢相关代谢产物及与氨基酸合成代谢相关代谢产物有不同程度的调节作用.异常黑胆质成熟剂可通过直接或间接地改善炎症反应、氧化应激、胆碱能系统的损伤,调节代谢障碍.异常黑胆质成熟疗法减轻Aβ神经毒性作用造成大脑海马神经元损伤而提高学习记忆能力、认知水平,改善“痴呆”症状.本实验也证明异常黑胆质成熟疗法具有多靶点、多途径、多层次、整体治疗的特点.
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