简介:本文是关于表皮生长因子和信号通路相关开题报告范文和信号方面本科论文范文.
[摘 要] 紧密连接分布于机体的各个组织器官和肿瘤组织,对屏障组织损伤修复和肿瘤组织发生发展均起着重要作用.表皮生长因子受体（EGFR）也广泛表达于这些组织中,其活化影响着屏障和肿瘤组织中紧密连接的状态变化,但影响却明显不同：激活EGFR信号通路能增强屏障组织中的紧密连接,抑制其破坏;但却使肿瘤细胞间的紧密连接减少,促使细胞离散转移.研究这种具体的影响和机制能为通过干预EGFR信号通路来治疗屏障功能损伤的相关疾病和肿瘤提供新的思路.
[关键词] 表皮生长因子受体;紧密连接;组织损伤;修复;肿瘤侵袭
[中图分类号] Q28 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）05（c）-0037-04
Research progress on the effects and mechanis of epithelial growth factor receptor on tight junction
WANG Xue1,2 MENG Chen1,2 ZENG Wen1,2 WANG Yiming1,2 WANG Xianyu1,2 LI Qing1,2
1.Department of Anesthesiology, Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine （Taihe Hospital of Shiyan City）, Hubei Province, Shiyan 442000, China; 2.Institute of Anesthesiology, Department of Science and Technology, Hubei University of Medicine, Hubei Province, Shiyan 442000, China
[Abstract] Tight junction is widely distributed in various organs and tumor tissues of the body, and plays an important role in the injury and repair of the barrier tissues, as well as in the development of the tumor tissues. Epithelial growth factor receptor （EGFR） is also expressed in these tissues, and its activation affects the state changes of tight junction of barrier and tumor tissues. However, the effects are significantly different： activation of the EGFR signaling pathway can enhance tight junction in barrier tissues and inhibit their destruction. Whereas, it reduces the tight junction between tumor cells and promotes the discrete cell metastasis. Therefore, studying these detailed effects and mechanis of EGFR signaling pathway on tight junction may provide new therapeutic strategies on several barrier injury-associated diseases and tumors.
[Key words] Epidermal growth factor receptor; Tight junction; Tissue injury; Wound healing; Metastasis
机体依靠特定的细胞和细胞间连接形成各类屏障,这些屏障不仅能够抵抗“外敌入侵”,而且在体内发挥重要的生理功能.近年来,紧密连接作为一种特殊的细胞间连接,成为病理生理及新药研发的研究靶点,愈来愈受到关注[1].研究[2-3]显示,表皮生长因子受体（EGFR）信号通路不仅影响着紧密连接的功能状态,也与紧密连接共同参与组织损伤修复与肿瘤发生发展.那么EGFR信号通路在这两个过程中是如何影响紧密连接而发挥作用的呢?本文将对该问题的研究进展作一综述.
1 紧密连接的基本结构
緊密连接几乎分布于机体所有的屏障结构（皮肤、胃肠道、呼吸道、血管等）,也包括肿瘤组织[4].其主要由闭合蛋白（Occludin）、密封蛋白（Claudin）与连接黏附分子（Zonula Occludens,ZO）等蛋白组成,这些紧密连接蛋白的膜表达量与屏障物理防御功能影响密切[5].其中,Claudin和Occludin蛋白[6]能够与ZO-1蛋白交互连接,形成紧密连接复合体[7],这种复合体使相邻细胞接触结合,从而形成稳定的连接.紧密连接的结构稳定反映了屏障功能的完整性,紧密连接受损则导致细胞间连接松散,细胞离散甚至脱落,屏障通透性增加,屏障内液体、细胞或细胞因子等逃逸,进而对机体造成损伤.需要注意的是,不同种类的紧密连接蛋白按一定的比例精密组合成紧密连接复合体,其中紧密连接蛋白的种类、比例和空间结构均处于稳定状态[8],若这个稳态被打破,如某一紧密连接蛋白的表达量升高或降低,紧密连接复合体都可能遭到破坏,引起屏障功能受损[8].
2 EGFR的表达分布与紧密连接基本一致
在屏障结构及肿瘤细胞膜表面,还广泛分布着一种跨膜酪氨酸激酶受体——EGFR.EGFR信号通路能促进细胞增殖与分化,抑制损伤,调节组织的发育和稳态[3].研究显示[9],在肿瘤细胞增殖与转移的过程中,EGFR会发生明显活化,且在屏障功能被破坏的损伤组织中,EGFR也明显被激活.值得注意的是,这两个过程中均发生了紧密连接的破坏.那么EGFR的活化是如何影响紧密连接的状态变化呢?
3 EGFR信号通路对屏障组织紧密连接的影响
研究[10]显示,激活EGFR信号通路能够保护紧密连接,减少屏障结构破坏.例如在肠道组织中,细菌内毒素会造成肠上皮细胞损伤,肠道屏障破坏,肠道上皮通透性增加;而激活EGFR能够增加肠道上皮细胞中Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达水平,使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-1β等促炎因子的表达降低,从而缓解内毒素所导致的肠道损伤.在脑组织中,当微血管内皮细胞EGFR的激活水平减少时,ZO-1和Occludin的表达量随之降低,血脑屏障通透性增加,脑组织水肿;而激活EGFR能够抑制血脑屏障细胞中Claudin-5和ZO-1的损失,稳定屏障结构,保护大脑功能[11].在呼吸系统中,抑制EGFR能够下调气道上皮中ZO-1和Occludin的表达,增加气道上皮的通透性;EGFR信号通路也能缓解内毒素诱导的肺组织上皮细胞间紧密连接结构损伤[12].
EGFR信号通路不仅抑制紧密连接蛋白数量损失,还能促进其再分布,从而稳定屏障功能.在哮喘模型中,用地塞米松处理人支气管上皮细胞后,细胞中EGFR磷酸化水平升高,细胞接触部位的ZO-1和Occludin局灶性表达增强.然而,ZO-1和Occludin总蛋白表达并无影响,提示糖皮质激素通过促进EGFR磷酸化,在不改变紧密连接蛋白总量的情况下,增加了细胞间接触部位的紧密连接蛋白局部表达量,促进支气管上皮细胞间紧密连接蛋白的再分布,以此增强气道屏障的完整性[13].
紧密连接复合物具有内在可塑性,其结构能够快速发生拆卸和重建[14].当细胞屏障遭到破坏后,紧密连接蛋白会重新组成复合物,重建屏障结构,而EGFR信号通路在此过程中也发挥重要作用[15].
4 EGFR信号通路对肿瘤组织屏障功能的影响
目前临床上已有多种EGFR拮抗剂用于治疗一些特定肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、胰腺癌等[16],EGFR对肿瘤组织的侵袭、生长有重要影响.肿瘤细胞转移经历了脱离、迁移和定植生长等过程[17].在一些肿瘤组织中,激活EGFR信号通路能通过上调某些紧密连接蛋白的表达水平,破坏紧密连接复合体的稳态,促进肿瘤细胞的脱离和迁移.有研究[18-19]发现,肺腺癌中Claudin-2的表达量比正常组织明显升高,肺腺癌细胞的基质金属蛋白酶能够增强其配体-表皮生长因子的分泌,主动激活EGFR信号通路,上调Claudin-2表达,破坏紧密连接复合体,促进肺腺癌转移.在胆管上皮内瘤变和胆管腺癌中,Claudin-18作为反映其恶性程度的标志物,激活EGFR信号通路刺激Claudin-18的表达水平升高,增加胆管癌细胞的转移倾向[20].而在另一些肿瘤中,EGFR则会下调某些紧密连接蛋白的表达,促进肿瘤转移.与正常上皮比较,结直肠肿瘤原发灶中的ZO-1表达水平显著降低[21],激活EGFR会下调结直肠细胞的ZO-1蛋白表达,使肿瘤细胞间的连接变弱,单个癌细胞的活动性增强,更容易随循环播散.
另外,EGFR还能影响肿瘤转移后的重新定植.有研究[11]显示,人肺腺癌上皮细胞A549经表皮生长因子处理后,EGFR信号通路活化,Claudin-2表达水平升高46%,此时Claudin-2上调引起的细胞定植是之前的4倍,即EGFR信号协同Claudin-2促进肿瘤定植.在结直肠癌肝转移的肿瘤组织中,激活EGFR信号通路能使肿瘤原发灶中ZO-1的表达水平降至正常上皮的20.8%,而肝轉移灶处,ZO-1的表达水平却恢复至正常上皮的79.2%,提示肿瘤细胞在原发灶处松解紧密连接便于转移,而在转移灶处重新形成紧密连接,促进转移癌细胞定植[22].
5 EGFR影响紧密连接的机制
5.1 EGFR信号通路抑制凋亡而保护紧密连接
EGFR信号通路能够显著抑制细胞凋亡,促进生存[23].紧密连接破坏作为细胞凋亡的“前体事件”,是反映细胞早期损伤的敏感指标[4].当损伤发生时,紧密连接最先发生破坏,细胞间结构变得松散,然后才逐渐发生凋亡.EGFR信号通路转导激活后,影响凋亡蛋白caspase的活性,进而抑制凋亡[24].如细胞外信号调控激酶ERK能通过磷酸化修饰使caspase-9失活,p38不仅可以使caspase-9失活,还能抑制caspase-3和caspase-8的活性[25].另外,EGFR信号通路下游的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-T）信号通路也能显著抑制凋亡蛋白的活性而减少凋亡发生[26].因此,在正常屏障组织中,减少细胞凋亡是EGFR减轻紧密连接破坏的重要机制之一.然而,EGFR活化抑制肿瘤细胞的凋亡,并同时打破肿瘤细胞间紧密连接促进其离散的机制仍不清楚.
5.2 EGFR信号通路减少炎性因子表达而影响紧密连接状态
促炎细胞因子能够减少某些紧密连接蛋白,破坏细胞屏障功能.EGFR信号通路活化往往伴随着促炎细胞因子的表达减少.如在内毒素诱发的肠损伤中,EGFR激活能明显降低TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等促炎因子的表达水平,上调肠道上皮细胞中Claudin-1、Occludin和ZO-1的含量[27].在结直肠癌中,EGFR激活降低了炎性因子如IL-22的水平,抑制了肠道屏障的破坏[18].这些证据提示,EGFR可能通过降低促炎细胞因子水平,减少屏障功能损伤.然而,目前尚无研究直接证明这一点,需要实验进一步证实.
5.3 EGFR信號通路可直接影响紧密连接稳态
EGFR信号通路能够直接作用于紧密连接蛋白.在肠道炎性反应中,EGFR-Akt信号通路的激活能够上调ZO-1和Occludin的表达[15].在人肺腺癌细胞A549中,其基质金属蛋白酶分泌表皮生长因子,激活EGFR-ERK信号通路,促进Claudin-2的表达.与之相反的是,自噬所激活的EGFR-T-mTOR信号通路却下调了人克隆结肠腺癌细胞及犬肾细胞中的Claudin-2[28].由此可见,在不同的细胞中,EGFR信号通路可对同一种紧密连接蛋白产生相反的调节作用,但机制尚不清楚.
除此之外,还有诸多机制未知,例如,为何在屏障组织中,EGFR活化能维持紧密连接蛋白的表达,保护屏障功能;而在肿瘤组织中,EGFR活化却能破坏紧密连接复合体的稳态,促使细胞离散转移.为何在肿瘤组织中,EGFR也会产生相反的作用.癌细胞的迁移、定植过程中,细胞中的EGFR均发生磷酸化,但在迁移时破坏紧密连接,而在定植时却能促进紧密连接复合体的重组,促使细胞间重新形成连接.这些作用机制亟待我们去探索研究.
6 总结
虽然紧密连接与EGFR信号通路在肿瘤与屏障组织中广泛存在,且EGFR对紧密连接的影响研究较多,但仍存在着多种矛盾现象,且机制不明.这对临床中合理使用EGFR信号通路带来了较大的困惑.目前临床上仅使用EGFR抑制剂来抑制某些肿瘤的生长转移,但尚未应用至组织屏障保护方面.如何在规避EGFR信号通路促进肿瘤转移侵袭的同时,充分利用其对组织屏障的保护与修复作用,来治疗某些重要脏器的急慢性损伤,如急性呼吸窘迫综合征、炎症性肠病、脑组织水肿等,这需要人们不断地探索,我们会持续关注其研究进展.
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（收稿日期：2019-12-10 本文編辑：刘明玉）
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